Tumore del polmone HER2-mutato, trastuzumab deruxtecan supera lo standard di cura in prima linea
AstraZeneca e Daiichi Sankyo hanno annunciato i risultati topline dello studio globale di fase III DESTINY-Lung04, nel quale in pazienti con tumore del polmone HER2-mutato trastuzumab deruxtecan è stato confrontato direttamente con la combinazione di chemioterapia e immunoterapia attualmente utilizzata in prima linea.
Lo studio ha raggiunto l’endpoint primario, mostrando un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante della sopravvivenza libera da progressione (PFS).
I dati numerici – comprese mediana di PFS e hazard ratio – non sono ancora stati resi noti. Lo studio continuerà come previsto per valutare gli endpoint secondari, tra i quali la sopravvivenza globale (OS). I risultati completi saranno presentati a un prossimo congresso scientifico e sottoposti alle autorità regolatorie internazionali.
Il risultato potrebbe modificare la sequenza terapeutica di un sottogruppo molecolare relativamente raro ma ben definito di tumore del polmone, portando una terapia target già utilizzata dopo un precedente trattamento direttamente alla diagnosi di malattia avanzata.
Trastuzumab deruxtecan è un anticorpo-farmaco coniugato (ADC) diretto contro HER2, sviluppato da Daiichi Sankyo e AstraZeneca.
DESTINY-Lung04, confronto diretto con chemio-immunoterapia
DESTINY-Lung04 ha arruolato 454 pazienti con NSCLC non squamoso, non resecabile, localmente avanzato o metastatico, caratterizzato dalla presenza di una mutazione di HER2 nell’esone 19 o 20.
I pazienti sono stati randomizzati a ricevere trastuzumab deruxtecan oppure lo standard terapeutico globale costituito dalla doppietta platino-pemetrexed associata a pembrolizumab.
Si tratta quindi di un confronto particolarmente impegnativo: Enhertu non è stato confrontato con placebo o con una terapia utilizzata nelle linee avanzate, ma direttamente con la chemio-immunoterapia standard di prima linea.
Il risultato positivo rende DESTINY-Lung04 il primo studio di fase III a dimostrare un beneficio in PFS rispetto allo standard globale con una terapia diretta contro HER2 in questo specifico setting.
Un piccolo sottogruppo di pazienti, ma con una precisa alterazione molecolare
Le mutazioni di HER2, o ERBB2, sono presenti approssimativamente nel 2-4% dei pazienti con NSCLC. Pur trattandosi quindi di una popolazione numericamente limitata, a livello globale comprende un numero rilevante di pazienti e rappresenta un sottotipo molecolare distinto della malattia.
È inoltre importante distinguere la mutazione di HER2 dalla semplice sovraespressione della proteina HER2. Sono alterazioni biologicamente differenti e non necessariamente identificano gli stessi pazienti.
Nel caso di DESTINY-Lung04 la selezione è stata effettuata sulla base della presenza di mutazioni di HER2 negli esoni 19 o 20, rendendo il trial un esempio particolarmente chiaro di medicina oncologica guidata dal profilo genomico del tumore.
Proprio per questo, il risultato rafforza l’importanza di un profiling molecolare completo del NSCLC avanzato al momento della diagnosi, così da identificare anche alterazioni meno frequenti ma potenzialmente trattabili.
Come funziona trastuzumab deruxtecan
Trastuzumab deruxtecan è un anticorpo-farmaco coniugato (ADC) diretto contro HER2, sviluppato da Daiichi Sankyo e AstraZeneca.
La molecola combina tre elementi: un anticorpo monoclonale diretto contro HER2, un linker e un potente payload citotossico, costituito da un inibitore della topoisomerasi I.
L’anticorpo riconosce HER2 sulla cellula tumorale e vi si lega. Il complesso viene quindi internalizzato e, all’interno della cellula, il linker viene scisso liberando il carico citotossico. Quest’ultimo interferisce con la replicazione del DNA e determina la morte della cellula tumorale.
Una caratteristica importante di trastuzumab deruxtecan è anche il cosiddetto bystander effect: il payload, una volta liberato, può diffondere nelle cellule tumorali vicine, contribuendo potenzialmente a colpire anche popolazioni cellulari con livelli differenti di espressione di HER2.
È questa combinazione tra precisione dell’anticorpo e potenza della chemioterapia veicolata direttamente verso il tumore ad aver reso gli ADC una delle classi farmacologiche più dinamiche dell’oncologia contemporanea.
Da terapia delle linee successive alla prima linea
Il risultato di DESTINY-Lung04 assume un significato particolare perché trastuzumab deruxtecan dispone già di una consolidata esperienza nel NSCLC HER2-mutato precedentemente trattato.
Enhertu è infatti già approvato per il trattamento dei pazienti con NSCLC metastatico precedentemente trattato con mutazioni attivanti di HER2 (ERBB2).
È inoltre autorizzato in diversi contesti oncologici caratterizzati dall’espressione di HER2, e lo sviluppo clinico dell’ADC continua ad ampliarsi a numerosi tumori solidi.
DESTINY-Lung04 pone ora una domanda diversa: perché aspettare la progressione prima di utilizzare una terapia mirata contro l’alterazione molecolare che guida il tumore?
Il successo in prima linea suggerisce che l’ADC possa essere utilizzato molto prima nel percorso terapeutico, quando il paziente arriva alla diagnosi di malattia avanzata.
«DESTINY-Lung04 è il primo studio di fase III a dimostrare un beneficio in sopravvivenza libera da progressione rispetto allo standard globale in questo setting di prima linea», ha dichiarato Susan Galbraith, Executive Vice President Oncology Haematology R&D di AstraZeneca, sottolineando il potenziale di Enhertu di essere anticipato nel trattamento del NSCLC HER2-mutato.
La sopravvivenza globale sarà il prossimo dato chiave
L’annuncio, per quanto positivo, fornisce per ora soltanto risultati topline.
Sarà quindi necessario attendere la presentazione completa di DESTINY-Lung04 per conoscere l’entità effettiva del beneficio in PFS, il tasso di risposta, la durata delle risposte, i risultati nei diversi sottogruppi e soprattutto i dati di sicurezza.
Quest’ultimo aspetto sarà particolarmente importante per trastuzumab deruxtecan, considerando la necessità di monitorare attentamente eventi avversi già noti per questa classe e per il farmaco, in particolare malattia polmonare interstiziale/polmonite.
Ancora più importante sarà la maturazione della sopravvivenza globale. AstraZeneca ha precisato che DESTINY-Lung04 continuerà secondo protocollo proprio per valutare OS e gli altri endpoint secondari.
Perché questo studio è importante
DESTINY-Lung04 potrebbe rappresentare un passaggio importante nell’evoluzione della medicina di precisione nel tumore del polmone.
Finora, nel NSCLC avanzato HER2-mutato, la terapia target con trastuzumab deruxtecan era sostanzialmente collocata dopo una precedente linea di trattamento. Lo studio mette invece direttamente a confronto una terapia costruita intorno all’alterazione molecolare del tumore con la combinazione standard di chemioterapia e immunoterapia fin dalla prima linea.
E il primo confronto ha dato ragione alla strategia biomarker-driven almeno per l’endpoint primario di PFS.
Il messaggio clinico potrebbe quindi essere rilevante: identificare HER2 fin dalla diagnosi non serve più soltanto a programmare una terapia successiva, ma potrebbe diventare determinante per scegliere il trattamento iniziale.
Se i dati completi confermeranno un beneficio robusto, accompagnato da un profilo beneficio-rischio favorevole e, soprattutto, se emergerà in futuro un vantaggio anche sulla sopravvivenza globale, trastuzumab deruxtecan potrebbe candidarsi a diventare un nuovo standard di prima linea per il NSCLC avanzato HER2-mutato.