BioMarin Pharmaceutical acquisirà Alesta Therapeutics per ottenere ALE1, una piccola molecola orale sperimentale destinata al trattamento dell’ipofosfatasia
BioMarin Pharmaceutical acquisirà Alesta Therapeutics per ottenere ALE1, una piccola molecola orale sperimentale destinata al trattamento dell’ipofosfatasia. L’operazione prevede un pagamento iniziale di 275 milioni di dollari, al quale potranno aggiungersi fino a 215 milioni legati al raggiungimento di obiettivi clinici e regolatori. Se lo sviluppo avrà successo, ALE1 potrebbe diventare la prima terapia orale capace di intervenire sul meccanismo biologico centrale di questa rara malattia genetica dell’osso.
L’acquisizione, approvata dai consigli di amministrazione delle due società, dovrebbe concludersi entro il trimestre in corso, dopo il soddisfacimento delle consuete condizioni previste per il closing. Prima della chiusura, Alesta trasferirà tutti gli asset diversi da ALE1 in una nuova società, alla quale passeranno anche i dipendenti dell’azienda. BioMarin acquisirà quindi una struttura interamente concentrata sul candidato per l’ipofosfatasia.
Un’operazione dal valore potenziale di 490 milioni di dollari
In base all’accordo, gli azionisti di Alesta riceveranno 275 milioni di dollari al momento della chiusura. Ulteriori pagamenti, per un massimo di 215 milioni, saranno riconosciuti se ALE1 raggiungerà specifici traguardi di sviluppo e regolatori.
Il valore complessivo potenziale dell’operazione arriva così a 490 milioni di dollari, anche se una parte consistente della cifra dipenderà dall’avanzamento di un programma ancora nelle prime fasi cliniche.
«ALE1 rappresenta una forte integrazione strategica per BioMarin, offrendo una potenziale alternativa orale alle terapie iniettabili oggi disponibili per le persone con ipofosfatasia», ha dichiarato Alexander Hardy, presidente e amministratore delegato dell’azienda.
Il candidato entrerà nella divisione dedicata alle patologie scheletriche, una delle tre unità strategiche sulle quali BioMarin sta costruendo il proprio sviluppo futuro. L’obiettivo dichiarato dal gruppo è raggiungere 4 miliardi di dollari di ricavi annuali entro il 2027.
Che cos’è l’ipofosfatasia
L’ipofosfatasia, o HPP, è una rara malattia metabolica ereditaria causata da varianti patogene del gene ALPL. Il gene codifica per la fosfatasi alcalina non tessuto-specifica, indicata anche con la sigla TNSALP, un enzima essenziale per la mineralizzazione di ossa e denti.
Quando l’attività dell’enzima è insufficiente, nell’organismo si accumulano alcuni suoi substrati, tra i quali il pirofosfato inorganico, o PPi. Questa sostanza esercita un’azione inibitoria sulla formazione dei cristalli di idrossiapatite, indispensabili per conferire resistenza al tessuto osseo.
L’accumulo di PPi impedisce quindi una normale mineralizzazione, determinando un quadro clinico estremamente variabile. Le forme più severe, che compaiono in epoca perinatale o nei primi mesi di vita, possono causare grave compromissione scheletrica, deformità toraciche, insufficienza respiratoria, convulsioni sensibili alla vitamina B6 e mortalità precoce.
Nelle forme infantili e giovanili possono comparire rachitismo, ritardo della crescita, debolezza muscolare, alterazioni dell’andatura, fratture e perdita prematura dei denti decidui.
Negli adulti la malattia può manifestarsi con osteomalacia, fratture ricorrenti o da stress, pseudofratture, dolore muscolo-scheletrico, debolezza, affaticamento e perdita precoce dei denti. La notevole variabilità dei sintomi può determinare ritardi diagnostici, soprattutto nei pazienti con forme meno severe.
ALE1 punta a ridurre l’accumulo di pirofosfato
ALE1 è una piccola molecola progettata per essere somministrata per via orale e ridurre l’accumulo patologico del pirofosfato inorganico. Alesta non ha ancora reso pubblico in modo dettagliato il bersaglio molecolare del farmaco, descrivendolo come un nuovo regolatore del metabolismo del PPi.
L’idea terapeutica è intervenire a valle del deficit enzimatico determinato dalle mutazioni di ALPL. Anziché sostituire direttamente l’enzima mancante, ALE1 punta a ridurre la concentrazione del metabolita che ostacola la mineralizzazione dell’osso.
Il farmaco potrebbe quindi correggere in maniera sistemica uno dei principali meccanismi responsabili della malattia, con possibili effetti sia sulle manifestazioni scheletriche sia su debolezza muscolare, dolore, affaticamento e altri sintomi associati all’HPP.
Questa ipotesi deve ancora essere confermata clinicamente. Non sono infatti disponibili dati sufficienti per stabilire se la riduzione del PPi ottenuta con una piccola molecola orale possa tradursi in un miglioramento della mineralizzazione, della frequenza delle fratture, della funzionalità e della qualità di vita.
In corso lo studio di fase I/IIa ALE1-101
ALE1 è attualmente valutato nello studio ALE1-101, un trial di fase I/IIa randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo.
Lo studio comprende volontari sani e adulti con ipofosfatasia e ha l’obiettivo di valutare sicurezza, tollerabilità, farmacocinetica e farmacodinamica del farmaco. Il protocollo prevede l’esplorazione di dosi singole e multiple crescenti, somministrate per via orale con o senza cibo.
L’arruolamento programmato è di circa 120 partecipanti di età compresa tra 18 e 50 anni. Il trial dovrà individuare le dosi più appropriate per le successive fasi dello sviluppo e verificare se il farmaco produce l’effetto atteso sui biomarcatori collegati al metabolismo del PPi.
Alesta aveva precedentemente indicato l’arrivo dei primi dati clinici nei pazienti con ipofosfatasia nella seconda metà del 2026. L’interesse di BioMarin precede quindi la disponibilità di una dimostrazione consolidata dell’efficacia clinica.
L’attuale terapia è un enzima sostitutivo iniettabile
L’unico trattamento eziologico approvato per l’ipofosfatasia è asfotase alfa, una terapia enzimatica sostitutiva commercializzata con il nome Strensiq. Asfotase alfa è una versione ricombinante della fosfatasi alcalina non tessuto-specifica, modificata per legarsi al tessuto osseo. Il farmaco sostituisce l’attività enzimatica carente, favorisce la degradazione del pirofosfato e permette una migliore mineralizzazione.
Nell’Unione europea è indicato come trattamento enzimatico sostitutivo a lungo termine nei pazienti con ipofosfatasia a esordio pediatrico, comprese le persone ormai adulte nelle quali la malattia si sia manifestata durante l’infanzia.
Il trattamento ha modificato in modo sostanziale la storia naturale delle forme pediatriche più severe, migliorando mineralizzazione scheletrica, crescita, funzione respiratoria, mobilità e sopravvivenza.
Asfotase alfa deve però essere somministrata mediante iniezioni sottocutanee ripetute, generalmente tre o sei volte alla settimana. Il trattamento prolungato può inoltre essere associato a reazioni nel sito di iniezione, lipodistrofia, ipersensibilità e calcificazioni ectopiche.
Una terapia orale potrebbe quindi ridurre sensibilmente il carico terapeutico, soprattutto negli adolescenti e negli adulti destinati a trattamenti di lunga durata.
Non soltanto una formulazione più comoda
Il potenziale valore di ALE1 non dipende esclusivamente dalla somministrazione orale. Il candidato potrebbe rivolgersi anche a una popolazione di pazienti differente o più ampia rispetto a quella coperta dall’attuale terapia enzimatica.
L’approvazione europea di asfotase alfa riguarda infatti l’HPP a esordio pediatrico. Per le persone nelle quali la malattia viene riconosciuta o si manifesta clinicamente soltanto in età adulta, le possibilità terapeutiche rimangono limitate e la gestione è spesso basata sul trattamento dei sintomi e delle complicanze.
ALE1 viene inizialmente studiato proprio negli adulti con HPP. Se il farmaco dimostrasse di correggere in modo adeguato l’eccesso di PPi, potrebbe offrire un’opzione anche per alcuni pazienti adulti che oggi non dispongono di una terapia mirata approvata.
Resta però da chiarire quali forme della malattia possano rispondere meglio, quale grado di inibizione del PPi sia necessario e se un trattamento iniziato in età adulta possa recuperare un danno scheletrico accumulato nel corso degli anni.
Un investimento coerente con la specializzazione di BioMarin
L’acquisizione è coerente con l’esperienza di BioMarin nelle malattie genetiche rare e nelle patologie dello scheletro. Il gruppo commercializza Voxzogo, o vosoritide, per l’acondroplasia e sta cercando di ampliare la propria presenza nelle condizioni scheletriche a elevato bisogno terapeutico.
L’HPP rappresenta un mercato raro, ma potenzialmente più ampio rispetto alle malattie ultra-rare sulle quali BioMarin ha storicamente concentrato parte delle proprie attività.
«È esattamente il tipo di opportunità che permette di rispondere a un importante bisogno insoddisfatto e, contemporaneamente, di competere in mercati delle malattie rare di dimensioni maggiori», ha affermato Hardy.
La società ha dichiarato di voler continuare a ricercare opportunità analoghe, privilegiando programmi in fase clinica capaci di sostenere una crescita duratura.
Il precedente dell’acquisizione di Inozyme
L’operazione arriva pochi giorni dopo la decisione di BioMarin di interrompere lo sviluppo di BMN 401, precedentemente denominato INZ-701, acquisito nel 2025 attraverso l’acquisto di Inozyme Pharma per circa 270 milioni di dollari.
BMN 401 era una terapia enzimatica sostitutiva sottocutanea sviluppata per il deficit di ENPP1, un’altra rara malattia genetica caratterizzata da alterazioni del metabolismo del PPi, calcificazioni patologiche e compromissione scheletrica.
Nello studio di fase III ENERGY 3, condotto in bambini con deficit di ENPP1, il farmaco ha aumentato significativamente i livelli plasmatici di PPi, raggiungendo uno dei due endpoint co-primari. Il miglioramento del biomarcatore non è stato però accompagnato da un beneficio convincente sugli esiti radiografici e clinici, compresi la gravità del rachitismo e la crescita.
Dopo una valutazione complessiva dei risultati, BioMarin ha deciso di interrompere lo sviluppo del programma in tutte le indicazioni.
Il caso BMN 401 rappresenta un precedente importante anche per ALE1: la correzione di un biomarcatore metabolico non garantisce automaticamente un beneficio clinico sul tessuto osseo. BioMarin dovrà quindi dimostrare non soltanto che ALE1 riduce il PPi, ma che questa variazione produce miglioramenti misurabili e rilevanti per i pazienti.
Un’opportunità promettente, ma ancora ad alto rischio
L’acquisizione di Alesta offre a BioMarin un candidato con un razionale biologico interessante, una modalità di somministrazione potenzialmente favorevole e la possibilità di entrare in un’area nella quale esiste già una chiara validazione terapeutica del metabolismo del PPi.
ALE1 si trova tuttavia ancora in fase I/IIa. Il profilo di sicurezza, la dose, l’entità dell’effetto farmacodinamico e soprattutto l’efficacia clinica rimangono da definire.
La struttura economica dell’operazione riflette questa incertezza: ai 275 milioni riconosciuti subito si aggiungeranno fino a 215 milioni soltanto se il programma raggiungerà determinati obiettivi.
BioMarin sta quindi pagando per ottenere il controllo anticipato di un asset potenzialmente differenziante, accettando il rischio tipico dello sviluppo nelle malattie rare: popolazioni ridotte, grande eterogeneità clinica, storia naturale difficile da ricostruire e complessità nell’individuazione di endpoint capaci di dimostrare un beneficio.
Perché questa operazione è importante
ALE1 potrebbe rappresentare un cambiamento rilevante nella gestione dell’ipofosfatasia perché combina due elementi: un intervento mirato sul meccanismo metabolico centrale della malattia e una somministrazione orale.
La possibilità di sostituire numerose iniezioni settimanali con una capsula potrebbe ridurre il carico terapeutico e favorire l’aderenza. Ancora più importante sarebbe la possibilità di offrire un trattamento mirato ad alcuni adulti che oggi dispongono di opzioni limitate.
Il potenziale resta però interamente da dimostrare. I primi dati dovranno chiarire se ALE1 riesce a modulare il PPi in modo sicuro e sufficientemente intenso; gli studi successivi dovranno verificare se l’effetto biologico si traduce in ossa più resistenti, meno fratture, riduzione del dolore e miglioramento della funzione.
Bibliografia
1. BioMarin Pharmaceutical. BioMarin to Acquire Alesta Therapeutics to Gain ALE1, a Potential First Oral Therapy for Hypophosphatasia. 18 agosto 2026. Link
2. ClinicalTrials.gov. A Study to Assess Safety, Tolerability, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of ALE1 in Healthy Adults and Adults With Hypophosphatasia. NCT07179640. Link
3. European Medicines Agency. Strensiq – asfotase alfa. Link
4. Dahir KM, Nunes ME. Hypophosphatasia. GeneReviews. Aggiornamento 2025. Link
5. BioMarin Pharmaceutical. BioMarin Provides Update on Phase 3 Trial for BMN 401 in Children Aged 1-12 With ENPP1 Deficiency. 18 maggio 2026. Link