La FDA ha concesso l’approvazione accelerata a iberdomide (Zenbexus, Bristol Myers Squibb), in combinazione con daratumumab sottocutaneo e desametasone, per il trattamento degli adulti con mieloma multiplo
La FDA ha concesso l’approvazione accelerata a iberdomide (Zenbexus, Bristol Myers Squibb), in combinazione con daratumumab sottocutaneo e desametasone, per il trattamento degli adulti con mieloma multiplo che abbiano ricevuto almeno una precedente linea di terapia comprendente un inibitore del proteasoma e un agente immunomodulante.
Iberdomide diventa così il primo CELMoD (cereblon E3 ligase modulator) approvato dalla FDA, segnando l’ingresso nella pratica clinica di una nuova generazione di farmaci che sfruttano la degradazione mirata delle proteine.
L’autorizzazione si basa sui risultati dello studio di fase III EXCALIBER-RRMM, nel quale la combinazione con iberdomide ha praticamente raddoppiato rispetto al controllo la percentuale di pazienti che hanno ottenuto una risposta completa con malattia minima residua (MRD) negativa: 41% contro 21%. Lo studio prosegue per valutare l’altro endpoint primario, la sopravvivenza libera da progressione (PFS).
Iberdomide, il primo CELMoD arriva sul mercato
L’aspetto forse più interessante dell’approvazione riguarda il meccanismo d’azione. Iberdomide appartiene ai CELMoD, acronimo di cereblon E3 ligase modulators, una nuova generazione di modulatori di cereblon sviluppata a partire dalle conoscenze accumulate con gli immunomodulanti utilizzati da anni nel mieloma.
Cereblon è una componente del complesso E3 ubiquitina-ligasi CRL4-CRBN, uno dei sistemi cellulari che identificano determinate proteine e le indirizzano verso il proteasoma perché vengano degradate.
Iberdomide si lega a cereblon e modifica la capacità del complesso di riconoscere specifici substrati. Tra le conseguenze vi è la degradazione delle proteine trascrizionali Ikaros (IKZF1) e Aiolos (IKZF3), importanti per la sopravvivenza delle plasmacellule neoplastiche. Il risultato combina un’attività antitumorale diretta con effetti immunomodulanti.
Il principio è particolarmente interessante perché rientra nel campo della targeted protein degradation: anziché limitarsi a bloccare temporaneamente l’attività di una proteina patologica, il farmaco sfrutta i sistemi intracellulari per favorirne l’eliminazione.
Per Bristol Myers Squibb l’approvazione rappresenta quindi anche una validazione della propria piattaforma di degradazione proteica mirata.
Dai tradizionali IMiD ai CELMoD
Iberdomide può essere considerato un’evoluzione concettuale degli IMiD, la classe alla quale appartengono farmaci che hanno profondamente modificato la storia terapeutica del mieloma, come lenalidomide e pomalidomide.
I CELMoD sono stati progettati per ottenere un’interazione più potente con cereblon e una degradazione più efficiente delle proteine bersaglio. L’obiettivo è mantenere attività antitumorale anche in situazioni nelle quali la malattia abbia sviluppato resistenza alle precedenti terapie immunomodulanti.
Questo aspetto è particolarmente rilevante nel mieloma multiplo, una malattia caratterizzata dalla successione di diverse linee terapeutiche e dalla progressiva comparsa di cloni resistenti.
Iberdomide, inoltre, è un farmaco orale, caratteristica che ne facilita l’integrazione con trattamenti già consolidati come daratumumab.
Lo studio EXCALIBER-RRMM
L’approvazione deriva dallo studio EXCALIBER-RRMM (NCT04975997), trial di fase III multicentrico, con assegnazione casuale, in aperto e articolato in due fasi, condotto in pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario che avevano ricevuto una o due precedenti linee terapeutiche.
Complessivamente sono stati randomizzati 939 pazienti.
Nella prima fase sono state valutate differenti dosi di iberdomide in combinazione con daratumumab e desametasone, confrontandole con il regime costituito da daratumumab, bortezomib e desametasone (DVd). È stata quindi selezionata la dose di 1 mg di iberdomide per la seconda fase dello studio.
La popolazione primaria utilizzata per la valutazione dell’efficacia sull’MRD comprendeva 420 pazienti: 207 trattati con iberdomide, daratumumab e desametasone e 213 assegnati al regime DVd.
Raddoppia la risposta completa MRD-negativa
Il risultato che ha portato all’ accelerated approval è particolarmente netto.
La percentuale di pazienti che ha raggiunto in qualsiasi momento una risposta completa MRD-negativa è risultata pari al:
41% con iberdomide + daratumumab + desametasone, rispetto al 21% con daratumumab + bortezomib + desametasone.
La differenza è risultata altamente significativa (p<0,0001).
In altre parole, l’aggiunta del primo CELMoD ha quasi raddoppiato la probabilità di ottenere una risposta completa così profonda da non rilevare più cellule tumorali residue con metodiche ad alta sensibilità.
BMS sottolinea inoltre un elemento regolatorio interessante: si tratta della prima approvazione FDA nel mieloma multiplo recidivato/refrattario basata sulla risposta completa MRD-negativa.
Perché la MRD è diventata così importante nel mieloma
La malattia minima residua misura la quantità estremamente piccola di cellule neoplastiche che può persistere dopo il trattamento anche quando il paziente ha raggiunto una risposta completa secondo i criteri convenzionali.
Le moderne tecniche di next-generation sequencing e citofluorimetria di nuova generazione possono arrivare a identificare una cellula maligna tra centomila o un milione di cellule normali.
Essere MRD-negativi non significa necessariamente che nell’organismo non sia rimasta alcuna cellula neoplastica, ma rappresenta una misura molto sensibile della profondità della risposta ed è associata a outcome più favorevoli.
L’approvazione di iberdomide è quindi interessante anche dal punto di vista regolatorio: mostra quanto la MRD stia diventando uno strumento capace non soltanto di descrivere la qualità della risposta, ma anche di accelerare lo sviluppo di nuovi farmaci nel mieloma.
L’accelerated approval dovrà essere confermata dalla PFS
Proprio perché si tratta di un’approvazione accelerata, il percorso regolatorio non è concluso. Lo studio EXCALIBER-RRMM continua infatti a seguire i pazienti per valutare la progression-free survival, che costituisce l’altro endpoint primario del trial. La permanenza dell’indicazione potrà dipendere dalla conferma del beneficio clinico nei dati maturi.
Questo sarà uno dei passaggi più importanti da seguire: il 41% di risposte complete MRD-negative rappresenta un segnale molto forte sulla profondità della risposta, ma bisognerà verificare in quale misura questo vantaggio si tradurrà in un controllo più prolungato della malattia.
Sicurezza: attenzione soprattutto a neutropenia e infezioni
Il profilo di sicurezza richiede un’attenta gestione ematologica.
Nello studio EXCALIBER-RRMM la neutropenia è stata riportata nel 90,2% dei pazienti trattati con il regime contenente iberdomide, mentre le infezioni si sono verificate nel 78,9%. BMS segnala tuttavia che le interruzioni definitive dovute rispettivamente a neutropenia e infezioni sono state relativamente poco frequenti.
La scheda prescrittiva contiene un boxed warning relativo alla tossicità embrio-fetale e al rischio di eventi tromboembolici venosi e arteriosi gravi. Sono inoltre previste avvertenze per neutropenia, infezioni e seconde neoplasie primarie.
A causa del rischio embrio-fetale, negli Stati Uniti il farmaco sarà disponibile esclusivamente attraverso uno specifico programma di distribuzione controllata, denominato ZENBEXUS REMS.
Come viene somministrato
La dose raccomandata di iberdomide è 1 mg per via orale una volta al giorno nei giorni 1-21 di ogni ciclo di 28 giorni, con o senza cibo.
Il trattamento viene associato a daratumumab e ialuronidasi-fihj per via sottocutanea e desametasone. La terapia viene proseguita fino alla progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità non accettabile.
Una pipeline CELMoD che non si ferma a iberdomide
Per BMS l’approvazione potrebbe rappresentare soltanto il primo capitolo della strategia CELMoD.
La società sta infatti sviluppando anche mezigdomide, un altro modulatore di cereblon. La FDA sta già esaminando una domanda di approvazione per mezigdomide in combinazione con carfilzomib e desametasone nel mieloma multiplo recidivato/refrattario, con decisione prevista entro il 13 maggio 2027.
Il risultato ottenuto con iberdomide assume quindi un valore strategico più ampio: è la prima dimostrazione che questa nuova generazione di degradatori proteici può superare l’intero percorso regolatorio e arrivare sul mercato.
Perché questa approvazione è importante
L’approvazione di iberdomide è significativa su tre livelli.
Innanzitutto mette a disposizione dei pazienti una nuova combinazione già dalla prima recidiva, in una malattia nella quale diventa sempre più importante ottenere risposte profonde nelle prime linee di trattamento.
In secondo luogo introduce ufficialmente la classe dei CELMoD, evoluzione degli immunomodulanti che hanno rappresentato uno dei pilastri della terapia del mieloma negli ultimi vent’anni.
Infine, l’utilizzo della risposta completa MRD-negativa come base dell’accelerated approval rappresenta un passaggio regolatorio di notevole interesse. Se la futura analisi della PFS confermerà il beneficio clinico, EXCALIBER-RRMM potrebbe rafforzare ulteriormente il ruolo della MRD come strumento per rendere più rapido lo sviluppo di nuove terapie nel mieloma multiplo.