Il 30 settembre 2026 potrebbe diventare una data importante nella storia della narcolessia. Entro quel giorno è attesa la decisione dell’Fda su oveporexton di Takeda
Il 30 settembre 2026 potrebbe diventare una data importante nella storia della narcolessia. Entro quel giorno è attesa la decisione dell’Fda su oveporexton di Takeda, potenziale primo rappresentante di una nuova classe di farmaci, gli agonisti selettivi del recettore 2 dell’orexina (OX2R).
Molecole che potrebbero modificare profondamente il paradigma terapeutico perché, soprattutto nella narcolessia di tipo 1, non si limitano a controllare i sintomi ma cercano di ripristinare il segnale neurobiologico la cui perdita è alla base della malattia.
Takeda è nettamente in vantaggio, ma Alkermes con alixorexton e Centessa, prossima all’ingresso nel gruppo Eli Lilly, con cleminorexton mantengono aperta la corsa alla leadership.
Narcolessia, una malattia rara che altera il controllo del sonno e della veglia
La narcolessia è una malattia neurologica cronica caratterizzata dall’incapacità del cervello di mantenere e regolare correttamente gli stati di sonno e veglia. Il sintomo più caratteristico è l’eccessiva sonnolenza diurna, con episodi di sonno spesso difficili da controllare, ai quali possono associarsi alterazioni del sonno notturno, paralisi del sonno e allucinazioni legate alle fasi di addormentamento o risveglio.
La narcolessia di tipo 1 (NT1) è una malattia neurologica cronica causata dalla perdita dei neuroni che producono orexina, neuropeptide ipotalamico fondamentale per mantenere stabile lo stato di veglia. Nella narcolessia di tipo 1 è presente anche la cataplessia, cioè un’improvvisa perdita del tono muscolare generalmente scatenata da emozioni intense. Questa forma è strettamente associata alla perdita dei neuroni che producono orexina, o ipocretina, un neuropeptide fondamentale per stabilizzare la veglia: proprio questa carenza spiega il forte razionale biologico dei nuovi agonisti del recettore OX2R.
Nella narcolessia di tipo 2, invece, la cataplessia è assente e i livelli di orexina sono generalmente normali o meno marcatamente compromessi.
La malattia è rara ma probabilmente sottodiagnosticata: le stime europee indicano una prevalenza complessiva nell’ordine di 2-5 casi ogni 10mila abitanti, mentre l’EMA riporta una stima di circa 47 casi ogni 100mila persone. Rapportando quest’ultimo dato alla popolazione italiana, si arriverebbe a circa 27-28mila persone, anche se il numero effettivamente diagnosticato può essere sensibilmente inferiore. Per la sola narcolessia di tipo 1, Orphanet stima una prevalenza compresa tra 1 caso ogni 2.000 e 1 ogni 5.000 persone.
Dalla terapia dei sintomi al ripristino del segnale dell’orexina
Le terapie attualmente disponibili agiscono prevalentemente sui diversi sintomi. Gli agonisti OX2R adottano invece un approccio completamente diverso: riattivano farmacologicamente il circuito dell’orexina e, nella NT1, cercano quindi di compensare direttamente il deficit biologico responsabile della malattia.
«L’approvazione del primo farmaco diretto al recettore dell’orexina rappresenterebbe un enorme miglioramento della qualità di vita dei pazienti con narcolessia di tipo 1», ha spiegato a Pharmaceutical Technology Giuseppe Plazzi, responsabile dei Laboratori del Sonno e dell’Ambulatorio per la narcolessia e le ipersonnie del SNC dell’IRCCS Istituto delle Scienze Neurologiche di Bologna, coinvolto negli studi clinici dei principali agonisti OX2R. «Oveporexton ha dimostrato di controllare la sonnolenza, migliorare la capacità di rimanere svegli e controllare uno dei sintomi più importanti della malattia, la cataplessia».
Oveporexton vicino al traguardo
Oveporexton (TAK-861) è oggi il candidato più avanzato. Nei due studi registrativi di fase III FirstLight e RadiantLight, condotti in 19 Paesi, il farmaco ha raggiunto tutti gli endpoint primari e secondari, mostrando miglioramenti statisticamente significativi rispetto al placebo nella capacità di mantenere la veglia, nella sonnolenza diurna e nella cataplessia. Analisi successive hanno evidenziato benefici anche sulla capacità di attenzione, sulle funzioni cognitive, sul funzionamento quotidiano, sulla qualità di vita e sulla qualità del sonno notturno.
Secondo Plazzi, i risultati «soddisfano pienamente» le aspettative: oltre alla riduzione della cataplessia e della sonnolenza percepita dai pazienti è stato osservato un netto miglioramento al Maintenance of Wakefulness Test (MWT), test oggettivo che misura la capacità di mantenersi svegli. Positivi anche i risultati dell’estensione in aperto.
L’Fda ha accettato la domanda di approvazione concedendo a oveporexton la Priority Review e la decisione è attesa entro il 30 settembre. Se arriverà il via libera, il farmaco potrebbe diventare il primo agonista OX2R approvato per la NT1.
La posta in gioco è importante anche sul piano commerciale. Secondo il consensus degli analisti raccolto da GlobalData, oveporexton potrebbe superare il miliardo di dollari di vendite annuali già entro tre anni dall’eventuale lancio nel 2026.
Alixorexton all’inseguimento
Se Takeda parte davanti, Alkermes è probabilmente il concorrente più vicino con alixorexton (ALKS 2680), agonista orale selettivo di OX2R che ha già fornito risultati positivi negli studi di fase II Vibrance-1 nella NT1 e Vibrance-2 nella narcolessia di tipo 2 (NT2).
Nell’aprile 2026 Alkermes ha avviato il programma registrativo di fase III Brilliance, dedicato sia alla NT1 sia alla NT2. Inoltre, un’analisi ad interim dello studio di estensione a lungo termine ha documentato il mantenimento dei miglioramenti della veglia e della sonnolenza diurna fino a circa nove mesi, insieme a benefici sulla fatigue e sulle funzioni cognitive.
Secondo Plazzi, i risultati ottenuti finora con alixorexton nella NT1 sono «molto simili» a quelli di oveporexton: entrambe le molecole hanno mostrato effetti sulla cataplessia, sulla sonnolenza e sulla capacità di mantenere la veglia.
Una differenza pratica potrebbe rivelarsi importante: oveporexton, nel programma registrativo, viene somministrato due volte al giorno, mentre alixorexton è stato sviluppato anche con somministrazione unica al mattino. Solo studi testa a testa potranno stabilire se esistano reali differenze di efficacia e tollerabilità. Negli studi di fase II con alixorexton era inoltre emerso inizialmente un segnale relativo a disturbi visivi, che secondo Plazzi potrebbe essere collegato a una temporanea attivazione del sistema simpatico.
Rimane poi un limite degli studi finora disponibili: il MWT valuta la capacità di mantenere la veglia in una finestra di circa otto ore. Secondo Plazzi, per comprendere davvero le differenze tra queste terapie sarebbe utile studiare i pazienti nell’arco delle 24 ore.
Lilly punta su cleminorexton e scommette fino a $7,8 miliardi
A certificare ulteriormente l’interesse dell’industria verso questa classe è arrivata la decisione di Eli Lilly di acquisire Centessa Pharmaceuticals. L’accordo, annunciato a marzo, prevede 6,3 miliardi di dollari iniziali e ulteriori pagamenti legati al raggiungimento di determinate milestone, per un valore potenziale complessivo di 7,8 miliardi.
Il principale asset di Centessa è cleminorexton, precedentemente denominato ORX750, agonista OX2R che ha già mostrato segnali positivi negli studi di fase IIa non solo nella NT1, ma anche nella NT2 e nell’ipersonnia idiopatica.
Ed è proprio l’efficacia osservata al di fuori della NT1 ad aprire uno degli scenari scientificamente più interessanti. Nella narcolessia di tipo 2 e nell’ipersonnia idiopatica, infatti, generalmente non si osserva la profonda carenza di orexina caratteristica della NT1.
«La narcolessia di tipo 1 è il modello ideale perché rappresenta un modello naturale di deficit di orexina», osserva Plazzi. Nella NT2 alcuni pazienti possono però avere concentrazioni borderline o modestamente ridotte del neuropeptide. Inoltre, i dati disponibili suggeriscono che stimolare OX2R possa aumentare la veglia anche in persone con livelli normali di orexina, sebbene possano essere necessarie dosi più elevate rispetto alla NT1.
Questo potrebbe allargare considerevolmente il potenziale mercato della classe.
Non solo sonnolenza: attenzione crescente a cognizione e vita quotidiana
Un altro elemento destinato a diventare importante nella competizione tra i diversi farmaci riguarda gli effetti che vanno oltre sonnolenza e cataplessia. Gli studi più recenti stanno infatti valutando con crescente attenzione memoria, concentrazione, fatigue, funzionamento quotidiano e qualità del sonno notturno.
Secondo Plazzi, gli effetti sulla cognizione potrebbero dipendere in parte dal semplice miglioramento della vigilanza, ma probabilmente anche dall’azione più ampia della rete dell’orexina nel cervello. Segnali positivi sull’attenzione e sulla memoria sono stati osservati non soltanto con oveporexton, ma anche con altri agonisti OX2R.
Proprio questa molteplicità di effetti potrebbe diventare decisiva quando saranno disponibili più farmaci della stessa classe: la competizione non riguarderà soltanto chi mantiene il paziente sveglio più a lungo, ma quale terapia riesce a restituire un funzionamento quotidiano il più vicino possibile alla normalità.
Oltre la narcolessia, un potenziale ancora tutto da esplorare
L’interesse per OX2R potrebbe infine estendersi ben oltre le ipersonnie. Alterazioni del sistema dell’orexina sono state descritte anche in patologie neurodegenerative come la malattia di Parkinson e la demenza a corpi di Lewy e in malattie rare come la distrofia miotonica di tipo 1. Si tratta per ora soprattutto di un razionale biologico e di programmi sperimentali, ma il numero potenziale di pazienti che in futuro potrebbe beneficiare della modulazione dell’orexina è considerevolmente superiore a quello della sola narcolessia.
E lo scenario potrebbe andare ancora oltre. Gli agonisti OX2R compensano la perdita del segnale dell’orexina, ma non impediscono la distruzione dei neuroni che la producono. Poiché le evidenze indicano un ruolo dell’autoimmunità nella patogenesi della NT1, una futura frontiera potrebbe essere intervenire precocemente sul processo autoimmune per preservare i neuroni dell’orexina; ancora più lontana, ma concettualmente affascinante, è la possibilità di sostituire le cellule perdute.
Nel breve periodo, però, gli occhi sono puntati sul 30 settembre. Se oveporexton riceverà il via libera dell’Fda, la narcolessia entrerà concretamente nell’era degli agonisti dell’orexina. Takeda avrà conquistato la pole position, ma con alixorexton e cleminorexton in corsa e con indicazioni potenzialmente più ampie, la partita per stabilire quale sarà il vero leader della nuova classe è appena cominciata.