Dopo un percorso regolatorio decisamente travagliato, Tudriqev ha ottenuto l’approvazione accelerata della Fda in combinazione con nivolumab per il trattamento degli adulti con melanoma
Dopo un percorso regolatorio decisamente travagliato, Tudriqev (vusolimogene oderparepvec, precedentemente RP1) ha ottenuto l’approvazione accelerata della Fda in combinazione con nivolumab per il trattamento degli adulti con melanoma cutaneo avanzato non resecabile in progressione dopo una precedente terapia contenente un anti-PD-1.
Il via libera rappresenta un clamoroso cambio di rotta per Replimune: la terapia era infatti incappata in due precedenti bocciature dell’agenzia americana, legate soprattutto ai dubbi sull’interpretabilità dei dati clinici e all’assenza di un braccio di controllo nello studio registrativo.
A imprimere l’ultima accelerazione al dossier è stato il recente voto favorevole, con 10 sì e 3 no, del Cellular, Tissue, and Gene Therapies Advisory Committee della FDA.
Un virus modificato per trasformare il tumore in un bersaglio immunologico
Tudriqev è un’immunoterapia virale oncolitica basata sul virus herpes simplex di tipo 1 (HSV-1), geneticamente modificato con l’obiettivo di colpire selettivamente le cellule neoplastiche.
Il trattamento viene iniettato direttamente nelle lesioni tumorali. Una volta penetrato nelle cellule neoplastiche, il virus si replica provocandone la lisi e quindi il rilascio di antigeni tumorali. Il processo è progettato non soltanto per distruggere localmente il tumore, ma anche per rendere il microambiente tumorale più immunogenico e stimolare una risposta antitumorale sistemica.
La combinazione con nivolumab ha una precisa logica biologica: mentre il virus contribuisce a “riaccendere” la risposta immunitaria contro il tumore, il blocco di PD-1 mira a rimuovere uno dei principali freni che limitano l’attività delle cellule T.
È proprio questa possibile capacità di ottenere un effetto anche a distanza dal sito di iniezione ad aver rappresentato uno dei punti più discussi nel lungo confronto con la Fda.
I risultati dello studio IGNYTE
L’approvazione accelerata si basa sui risultati dello studio multicentrico, open-label e a singolo braccio IGNYTE, condotto in pazienti con melanoma avanzato non resecabile che avevano mostrato una progressione della malattia durante una precedente terapia anti-PD-1.
Per la popolazione utilizzata dalla FDA ai fini dell’efficacia erano valutabili 91 pazienti.
Con Tudriqev più nivolumab il 24,2% dei pazienti ha ottenuto una risposta obiettiva, quindi approssimativamente uno su quattro. La durata mediana della risposta è stata di 14,1 mesi.
Si tratta di risultati particolarmente interessanti perché ottenuti in una popolazione difficile da trattare, nella quale il tumore aveva già dimostrato resistenza a uno dei pilastri dell’immunoterapia moderna.
Due bocciature e una lunga battaglia con la FDA
È però la storia regolatoria a rendere questa approvazione piuttosto insolita.
La prima domanda di autorizzazione aveva ricevuto nel luglio 2025 una Complete Response Letter. La FDA riteneva che IGNYTE, a causa del disegno a singolo braccio e dell’eterogeneità della popolazione, non consentisse di fornire prove sufficientemente solide di efficacia.
Il problema centrale era attribuire con certezza il beneficio a Tudriqev. Non essendoci un braccio di confronto e venendo il virus somministrato insieme a nivolumab, secondo i revisori non era possibile separare con sufficiente sicurezza il contributo delle due componenti.
Un secondo nodo riguardava il fatto che Tudriqev viene iniettato direttamente nel tumore: la Fda si interrogava quindi sulla possibilità di distinguere la risposta locale delle lesioni trattate da un’effettiva attività antitumorale sistemica.
La successiva ripresentazione del dossier non risolse immediatamente il confronto, dando luogo a una seconda Complete Response Letter e a un terzo ciclo di revisione.
Il voto 10 a 3 che ha cambiato la storia
La svolta è arrivata il 30 luglio, quando il comitato di esperti esterni convocato dalla FDA ha votato 10 a 3 a favore dell’interpretabilità e della rilevanza clinica dei risultati.
Gli esperti non hanno ignorato i limiti metodologici dello studio, ma la maggioranza ha ritenuto che l’insieme dei dati indicasse un’attività clinica sufficientemente convincente in una popolazione con un forte unmet need.
Un elemento interessante emerso dal dossier riguarda anche le lesioni che non erano state direttamente iniettate. Nei responder, riduzioni dimensionali sono state documentate anche in lesioni viscerali non sottoposte all’iniezione del virus, un risultato a sostegno dell’ipotesi di un’attività immunologica sistemica.
Un’approvazione accelerata, la conferma dovrà arrivare dalla fase III
La storia, tuttavia, non è ancora conclusa. Tudriqev ha ottenuto una accelerated approval, basata sul tasso di risposta e sulla durata della risposta. Il mantenimento dell’indicazione dipenderà quindi dalla conferma del beneficio clinico in uno studio randomizzato.
Questo compito spetta a IGNYTE-3, trial di fase III già in corso che confronta Tudriqev più nivolumab con una terapia scelta dal medico nei pazienti con melanoma non resecabile o metastatico.
Sarà quindi questo studio a dare una risposta definitiva a molti dei dubbi metodologici che hanno accompagnato l’intero iter regolatorio.
Quali alternative dopo il fallimento degli anti-PD-1?
L’approvazione assume particolare rilevanza perché interviene in una fase della malattia nella quale le opzioni sono limitate.
Tra queste figura lifileucel (Amtagvi), una terapia cellulare basata sui linfociti infiltranti il tumore (TIL), approvata negli Stati Uniti nel melanoma precedentemente trattato. Si tratta però di una strategia terapeutica complessa, che richiede la raccolta chirurgica del tessuto tumorale, la produzione individualizzata delle cellule, linfodeplezione e successiva somministrazione di IL-2.
Tudriqev propone un approccio molto diverso: la somministrazione è intratumorale e, nello studio IGNYTE, la maggior parte degli eventi avversi comuni legati al trattamento è risultata di grado 1 o 2. Tra gli eventi più frequenti sono stati osservati fatigue, febbre, brividi, nausea e diarrea.
Perché questa approvazione è importante
Il valore della decisione Fda va oltre il singolo farmaco. Tudriqev rappresenta infatti un nuovo esempio di come i virus oncolitici possano essere utilizzati non soltanto per distruggere direttamente le cellule tumorali, ma per modificare il microambiente neoplastico e potenzialmente riattivare la sensibilità all’immunoterapia.
Ed è probabilmente questo l’aspetto scientificamente più interessante: utilizzare un trattamento intratumorale per cercare di generare una risposta antitumorale sistemica in pazienti nei quali il precedente blocco di PD-1 aveva smesso di funzionare.
Rimane indispensabile la conferma dello studio randomizzato di fase III. Ma, dopo due bocciature e tre cicli di revisione, il via libera della Fda rappresenta certamente uno dei più singolari ribaltamenti regolatori dell’oncologia degli ultimi anni.
Fonti
FDA. FDA Approves New Engineered Viral Immunotherapy for Patients with Treatment-Resistant Advanced Melanoma. 6 agosto 2026. FDA
FDA. Cellular, Tissue, and Gene Therapies Advisory Committee Briefing Materials – Tudriqev (vusolimogene oderparepvec/RP1). July 2026. Documentazione FDA