Msd ha avviato con largo anticipo la strategia per rendere disponibile nei Paesi a basso e medio reddito alimatravir, una pillola orale sperimentale da assumere una volta al mese per la profilassi pre-esposizione contro l’Hiv
Msd ha avviato con largo anticipo la strategia per rendere disponibile nei Paesi a basso e medio reddito alimatravir, una pillola orale sperimentale da assumere una volta al mese per la profilassi pre-esposizione contro l’Hiv. Il farmaco è ancora in fase III, ma l’azienda ha già firmato sette accordi di licenza volontaria con produttori di generici e sta investendo nella capacità produttiva necessaria a ridurre i tempi tra l’eventuale approvazione e l’accesso nei Paesi con il maggiore bisogno sanitario.
Un piano di accesso prima ancora dei risultati
Alimatravir, precedentemente identificato con la sigla MK-8527, è un nuovo inibitore nucleosidico della traslocazione della trascrittasi inversa, o NRTTI, sviluppato come possibile opzione orale a lunga durata d’azione per la profilassi pre-esposizione, comunemente indicata con l’acronimo PrEP.
La decisione di predisporre il piano di accesso mentre gli studi registrativi sono ancora in corso rappresenta un elemento rilevante della strategia di Msd, denominata Merck negli Stati Uniti e in Canada. L’obiettivo dichiarato è evitare che, dopo un’eventuale approvazione, trascorrano anni prima che il farmaco possa raggiungere le aree nelle quali si concentra la maggior parte delle nuove diagnosi di Hiv.
Secondo Robert M. Davis, presidente e amministratore delegato di Merck, l’innovazione scientifica può avere un impatto reale soltanto quando raggiunge le persone che ne hanno maggiore necessità. La strategia annunciata è stata sviluppata attraverso il confronto con associazioni, rappresentanti delle comunità interessate e organizzazioni internazionali impegnate nella lotta contro l’Hiv.
Sette licenze volontarie per 129 Paesi
Il primo pilastro del piano è costituito da sette accordi di licenza volontaria, non esclusivi e senza royalty, sottoscritti con produttori di farmaci generici dell’Africa subsahariana e dell’India.
Le aziende coinvolte sono Aspen Pharmacare, Quality Chemical Industries e UCL Kenya per l’Africa, mentre in India gli accordi riguardano Aurobindo, Cipla, Emcure e Viatris. Le licenze coprono sia il settore pubblico sia quello privato e consentiranno, in caso di approvazione, la fornitura di alimatravir in 129 Paesi a basso e medio reddito, nei quali si verifica una quota rilevante delle nuove infezioni da Hiv a livello mondiale.
Per la prima volta nell’ambito della prevenzione dell’Hiv, alcuni produttori dell’Africa subsahariana sono stati inseriti fin dall’inizio nel programma di licenze volontarie, insieme alle aziende indiane. L’avvio anticipato degli accordi dovrebbe permettere ai produttori di sviluppare le versioni generiche, predisporre gli impianti, pianificare l’introduzione del prodotto e avviare le procedure regolatorie prima della conclusione dell’iter di approvazione del farmaco originatore.
Msd sta inoltre discutendo possibili collaborazioni produttive in America Latina, anche con la fondazione brasiliana Fiocruz, con l’obiettivo di favorire una disponibilità più rapida del medicinale nella regione.
Una fornitura iniziale garantita da Msd
Il secondo elemento della strategia riguarda gli investimenti diretti nella produzione. Msd intende accumulare una capacità sufficiente a fornire le prime quantità di alimatravir nei Paesi ad alta incidenza subito dopo le eventuali autorizzazioni regolatorie.
L’azienda dovrebbe continuare a garantire direttamente il prodotto durante il periodo necessario ai produttori di generici per completare lo sviluppo farmaceutico, ottenere le autorizzazioni locali e attivare le rispettive linee produttive. Questo meccanismo transitorio punta a evitare il ritardo che spesso separa l’approvazione di un nuovo farmaco dalla sua effettiva disponibilità nei Paesi con risorse economiche più limitate.
Due studi di fase III in corso
Il programma registrativo EXPrESSIVE comprende due studi randomizzati di fase III, entrambi attualmente in fase di arruolamento.
EXPrESSIVE-10 valuterà alimatravir in circa 4.580 ragazze adolescenti e giovani donne di età compresa tra 16 e 30 anni, reclutate in Kenya, Sudafrica e Uganda. Lo studio è sostenuto finanziariamente dalla Gates Foundation e confronterà la pillola mensile con la profilassi orale giornaliera a base di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato.
EXPrESSIVE-11 coinvolgerà invece circa 4.390 persone con una maggiore probabilità di esposizione all’Hiv-1, tra cui uomini che hanno rapporti sessuali con uomini, persone transgender e persone non binarie, reclutate in 16 Paesi delle Americhe, dell’Africa, dell’Asia e dell’Europa. Anche in questo studio alimatravir sarà confrontato con la PrEP orale giornaliera. I due trial dovrebbero concludersi nel secondo semestre del 2027.
I risultati della fase II
Il passaggio alla fase III è stato sostenuto dai risultati di uno studio multicentrico di fase II condotto su 350 adulti di età compresa tra 18 e 65 anni, considerati a bassa probabilità di esposizione all’Hiv. I partecipanti sono stati assegnati a ricevere alimatravir alle dosi di 3, 6 o 12 mg oppure placebo, una volta al mese per sei mesi.
La frequenza degli eventi avversi è risultata simile nei gruppi trattati con alimatravir e nel gruppo placebo. Non sono inoltre emerse variazioni clinicamente significative degli esami di laboratorio, compresi il numero totale dei linfociti e la conta dei linfociti T CD4. I dati farmacocinetici di alimatravir e del suo metabolita attivo trifosfato hanno sostenuto la possibilità della somministrazione mensile.
Lo studio, tuttavia, era stato progettato principalmente per valutare sicurezza, tollerabilità e farmacocinetica e aveva coinvolto persone a basso rischio di infezione. Non consente quindi ancora di stabilire l’efficacia preventiva di alimatravir nella pratica clinica: a questa domanda dovranno rispondere gli studi EXPrESSIVE.
Come agisce alimatravir: doppio blocco della trascrittasi inversa
Alimatravir è un analogo nucleosidico della deossiadenosina appartenente alla nuova classe degli inibitori nucleosidici della traslocazione della trascrittasi inversa, o NRTTI. Dopo essere entrato nelle cellule, viene trasformato dagli enzimi intracellulari nella forma farmacologicamente attiva alimatravir-trifosfato, che viene riconosciuta dalla trascrittasi inversa dell’Hiv e incorporata nel Dna virale in formazione.
A questo punto il farmaco agisce attraverso due meccanismi complementari. Il gruppo etinile presente nella posizione 4′ della molecola si inserisce in una tasca idrofobica della trascrittasi inversa e impedisce all’enzima di avanzare lungo il filamento di Dna appena sintetizzato. Questo movimento, chiamato traslocazione, è indispensabile per liberare il sito nel quale dovrebbe essere inserito il nucleotide successivo. Bloccandolo, alimatravir determina quindi una terminazione immediata della catena virale.
In alcune sequenze la trascrittasi inversa riesce comunque a superare il primo ostacolo e ad aggiungere un ulteriore nucleotide. Alimatravir provoca però una distorsione strutturale del complesso formato dall’enzima e dal Dna virale, impedendo la prosecuzione della sintesi dopo questo passaggio aggiuntivo. Il risultato è una seconda modalità di inibizione, definita terminazione ritardata della catena. Questo doppio meccanismo distingue gli NRTTI dagli inibitori nucleosidici e nucleotidici tradizionali.
A differenza di altri farmaci utilizzati per lo stesso scopo, alimatravir conserva il gruppo 3′-OH. Non interrompe la sintesi semplicemente perché manca il punto di aggancio per il nucleotide successivo, ma blocca fisicamente lo spostamento della trascrittasi inversa e, quando necessario, altera la struttura del Dna virale. La presenza del 3′-OH potrebbe inoltre favorire una trasformazione intracellulare particolarmente efficiente nella forma trifosfato attiva.
La terminazione ritardata rende anche più difficile per la trascrittasi inversa rimuovere il farmaco già incorporato e riavviare la sintesi del Dna, uno dei meccanismi attraverso i quali l’Hiv può diventare resistente agli NRTI convenzionali. I dati preclinici suggeriscono quindi un profilo di resistenza differenziato, ma la reale barriera genetica alla resistenza di alimatravir dovrà essere confermata negli studi clinici di fase III e nell’eventuale impiego su larga scala.
Alimatravir e islatravir: molecole della stessa famiglia
Il farmaco più vicino ad alimatravir dal punto di vista farmacologico è islatravir, il primo NRTTI entrato nello sviluppo clinico. Alimatravir è stato ottenuto attraverso una serie di modifiche dello scheletro molecolare di islatravir, mantenendo gli elementi essenziali per il blocco della traslocazione ma ottimizzando la formazione intracellulare del metabolita trifosfato, la farmacocinetica e la selettività. Nei test su cellule umane, le due molecole hanno mostrato una potenza antivirale molto simile, nell’ordine delle concentrazioni subnanomolari.
Una differenza importante riguarda il percorso di sviluppo. Islatravir è stato studiato soprattutto come componente di combinazioni per il trattamento dell’infezione da Hiv e, in precedenti programmi condotti con dosi più elevate, era stato associato a riduzioni dei linfociti totali e delle cellule CD4. Alimatravir è invece sviluppato specificamente come singolo farmaco per la prevenzione, utilizzando dosi molto basse. Nello studio di fase II con somministrazione mensile non sono state osservate variazioni clinicamente significative dei linfociti o dei CD4. Non esistono tuttavia confronti diretti tra le due molecole e non è quindi possibile affermare, sulla base dei dati attuali, che alimatravir sia intrinsecamente più sicuro.
Potenza elevata e lunga permanenza nelle cellule
Alimatravir ha mostrato in vitro un’attività molto potente contro diversi sottotipi di Hiv-1 e contro Hiv-2, con una concentrazione in grado di inibire del 50% la replicazione virale pari a circa 0,21 nanomolari nelle cellule mononucleate del sangue periferico. Negli studi di fase I condotti in persone con Hiv non precedentemente trattate, una singola dose di almeno 0,5 mg ha prodotto dopo sette giorni una diminuzione della carica virale pari o superiore a 1 logaritmo.
La possibilità di assumere il farmaco una volta al mese non dipende tanto dalla permanenza della molecola originaria nel sangue, quanto dalla lunga persistenza della sua forma trifosfato all’interno delle cellule bersaglio. Negli studi clinici iniziali, l’emivita intracellulare di alimatravir-trifosfato è risultata compresa indicativamente tra 94 e 266 ore, a seconda della dose. Questa sorta di “deposito intracellulare” permette all’attività antivirale di proseguire anche quando le concentrazioni plasmatiche del farmaco originario si sono notevolmente ridotte.
Gli studi preclinici hanno inoltre mostrato una marcata selettività per la trascrittasi inversa dell’Hiv, senza un’inibizione rilevabile della Dna-polimerasi mitocondriale gamma alle più alte concentrazioni testate. Si tratta di un dato rassicurante sul piano farmacologico, ma che non sostituisce la valutazione della sicurezza clinica a lungo termine attualmente affidata al programma EXPrESSIVE.
Perché una pillola mensile potrebbe essere importante
La disponibilità di una PrEP orale mensile potrebbe colmare lo spazio esistente tra le compresse giornaliere e le formulazioni iniettabili a lunga durata d’azione. Una pillola da assumere ogni quattro settimane potrebbe infatti ridurre il problema delle dimenticanze, mantenendo al tempo stesso la discrezione e la semplicità della somministrazione orale.
La minore frequenza di assunzione potrebbe risultare particolarmente utile per le persone che incontrano difficoltà nell’aderire a una terapia quotidiana, che hanno un accesso discontinuo ai servizi sanitari oppure che temono lo stigma associato alla presenza di confezioni di farmaci per l’Hiv.
Il potenziale impatto dipenderà però non soltanto dall’efficacia e dalla sicurezza dimostrate negli studi EXPrESSIVE, ma anche dal prezzo, dalla continuità delle forniture e dalla capacità dei sistemi sanitari di integrare questa nuova opzione nei programmi di prevenzione.
La scelta di avviare licenze e investimenti produttivi prima dei risultati registrativi rappresenta quindi un tentativo di affrontare fin dall’inizio uno dei principali limiti dell’innovazione nella salute globale: la distanza tra l’approvazione di un farmaco e il suo accesso effettivo da parte delle popolazioni che ne hanno più bisogno.
Fonti
Merck Announces Initial Access Plans for Alimatravir, an Investigational Once-Monthly Oral HIV Pre-Exposure Prophylaxis in Phase 3 Development. 23 luglio 2026.