Nei pazienti ospedalizzati per riacutizzazione di BPCO, pegtarazimod ha mostrato segnali favorevoli su impiego dell’ossigeno, funzione respiratoria e biomarcatori infiammatori
Nei pazienti ospedalizzati per riacutizzazione di BPCO, pegtarazimod ha mostrato segnali favorevoli su impiego dell’ossigeno, funzione respiratoria e biomarcatori infiammatori rispetto al placebo. Questi i dati dello studio di fase 2a BRIGHT, presentati all’American Thoracic Society International Conference (1,2), che suggeriscono che il targeting dell’infiammazione neutrofilica potrebbe rappresentare una strategia promettente in un contesto clinico ad alto bisogno terapeutico, nel quale le opzioni farmacologiche innovative sono rimaste limitate per decenni.
Razionale e obiettivi dello studio
Le riacutizzazioni di BPCO che necessitano del ricorso all’ ospedalizzazione rappresentano eventi clinici critici, associati ad elevata morbidità, mortalità e peggioramento del decorso successivo della malattia.
Queste riacutizzazioni sono spesso guidate da infiammazione neutrofilica, un tratto biologico centrale nella BPCO di molti pazienti. Nonostante il peso clinico di questi episodi, negli ultimi decenni non sono emerse nuove terapie farmacologiche realmente innovative per la gestione delle forme severe ospedalizzate.
Pegtarazimod, noto anche come RLS-0071, è un peptide antinfiammatorio a duplice azione: inibisce la via classica del complemento e modula effettori dell’infiammazione neutrofilica, tra cui mieloperossidasi e elastasi neutrofila.
Il razionale dello studio era quindi valutare se intervenire su questi meccanismi potesse tradursi in un miglioramento della funzione respiratoria, del fabbisogno di ossigeno e del profilo infiammatorio nei pazienti ricoverati per riacutizzazione acuta di BPCO.
Disegno dello studio
BRIGHT è uno studio di fase 2a, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo. Sono stati inclusi 21 adulti ospedalizzati per riacutizzazione di BPCO. I pazienti sono stati randomizzati a trattamento con pegtarazimod endovena alla dose di 10 mg/kg tre volte al giorno oppure a placebo. Il trattamento è stato somministrato per almeno 3 giorni e per un massimo di 5 giorni, in aggiunta allo standard of care. Il gruppo pegtarazimod comprendeva 10 pazienti, mentre 11 erano stati trattati con placebo.
Gli obiettivi includevano la valutazione della sicurezza, dell’impatto sulla funzione respiratoria e del fabbisogno di ossigeno supplementare fino a 60 giorni dopo l’ultima dose.
In parallelo, i ricercatori hanno analizzato variazioni di biomarcatori plasmatici legati all’infiammazione, comprese chemochine, citochine e marcatori neutrofilici.
Alcune analisi hanno stratificato i pazienti in base al rapporto neutrofili/linfociti, distinguendo i pazienti con NLR elevato, superiore a 9, da quelli con NLR più basso.
Risultati principali
Miglioramento dell’impiego di ossigeno
Il segnale più immediato riguarda l’ossigenazione. Su tre misure di utilizzo dell’ossigeno, pegtarazimod ha mostrato un miglioramento rispetto al placebo.
Tra il basale e il giorno 30, i pazienti trattati con pegtarazimod hanno sperimentato una riduzione maggiore della frazione inspirata di ossigeno, insieme ad un incremento più marcato della saturazione di ossigeno e dell’indice ROX. Quest’ultimo integra saturazione, FiO₂ e frequenza respiratoria, offrendo una misura composita dell’efficienza respiratoria.
L’effetto sembrava più evidente nei pazienti con maggiore impronta infiammatoria neutrofilica. Nel sottogruppo con NLR superiore a 9, pegtarazimod si associava ad una maggiore riduzione della FiO₂ e ad un miglioramento più pronunciato dell’indice ROX e della frequenza respiratoria già nei primi giorni di trattamento, rispetto ai pazienti con NLR più basso.
Questo dato rafforza l’ipotesi che il farmaco possa essere particolarmente rilevante nei pazienti con fenotipo neutrofilico più marcato.
Funzione polmonare e qualità di vita
Oltre all’ossigenazione, sono emersi segnali favorevoli anche sulla funzione respiratoria tra il giorno 0 e la dimissione. Il FEV1 predetto è aumentato del 16% nel gruppo pegtarazimod, mentre si è ridotto del 24% nel gruppo placebo.
Anche il rapporto FEV1/FVC è migliorato con pegtarazimod, con un incremento del 38%, mentre nel gruppo placebo è diminuito del 18%. Il picco di flusso è aumentato in entrambi i gruppi, ma in misura maggiore con pegtarazimod rispetto al placebo.
Il miglioramento si è riflesso anche sulla qualità di vita, valutata con il St. George’s Respiratory Questionnaire. Tra il giorno 1 prima della dose e la dimissione, il punteggio totale si è ridotto dell’11% nel gruppo pegtarazimod rispetto al 3% nel gruppo placebo, indicando un beneficio più consistente sui sintomi respiratori e sull’impatto percepito della malattia.
Biomarcatori neutrofilici e infiammatori
Le analisi sui biomarcatori hanno fornito un supporto biologico al razionale del trattamento. Nei pazienti con NLR elevato, i livelli plasmatici di mieloperossidasi si sono ridotti di circa il 35% con pegtarazimod, mentre non è stata osservata una riduzione nel gruppo placebo. Un andamento analogo è stato osservato per l’elastasi neutrofila, diminuita di circa il 55% nel gruppo pegtarazimod ad alto NLR, ma non nel corrispondente gruppo placebo.
Anche diverse chemochine proinfiammatorie si sono ridotte in misura maggiore con pegtarazimod rispetto al placebo tra il giorno 1 predose e il giorno 3. Tra queste figuravano MIP-1 beta, CXCL5, MCP-1 e CCL22.
Sono state inoltre riportate riduzioni precoci di citochine plasmatiche come IL-1 beta, IL-6 e IL-8 dopo la somministrazione del farmaco. Nel complesso, questi dati indicano una modulazione coerente dell’infiammazione acuta, in particolare della componente neutrofilica.
Sicurezza e tollerabilità
Secondo quanto riportato, pegtarazimod è risultato sicuro e ben tollerato nello studio. Questo elemento è importante perché la popolazione arruolata era costituita da pazienti ricoverati per una condizione acuta e clinicamente fragile, nei quali la tollerabilità di un trattamento endovenoso aggiuntivo allo standard of care rappresenta un requisito essenziale. Tuttavia, la numerosità molto limitata impone prudenza nell’interpretazione del profilo di sicurezza.
Implicazioni cliniche
Lo studio BRIGHT va interpretato come un’analisi esplorativa e generatrice di ipotesi. La dimensione campionaria era molto piccola, con soli 21 pazienti, e la durata del trattamento era breve.
Nonostante ciò, i risultati sono interessanti perché collegano un razionale biologico forte, il controllo dell’infiammazione neutrofilica e del complemento, a segnali clinici misurabili su ossigenazione, funzione polmonare e qualità di vita.
Dal punto di vista pratico, il possibile valore di pegtarazimod non sarebbe quello di sostituire lo standard of care, ma di aggiungere un trattamento mirato nei pazienti ospedalizzati con riacutizzazione severa, soprattutto se caratterizzati da un profilo infiammatorio neutrofilico elevato.
La stratificazione tramite NLR, parametro semplice e disponibile nella pratica clinica, potrebbe in futuro aiutare ad identificare i pazienti più responsivi, ma questa ipotesi richiede conferma.
In conclusione, pegtarazimod rappresenta un approccio potenzialmente innovativo in un’area rimasta a lungo priva di nuove opzioni farmacologiche.
Prima di ipotizzarne un impiego clinico, saranno necessari studi più ampi, con adeguata potenza statistica, follow-up più lungo e endpoint clinici robusti, come durata dell’ospedalizzazione, necessità di ventilazione, riospedalizzazioni, mortalità e recupero funzionale.
Bibliografia
1) Criner GJ, et al. Pegtarazimod (RLS-0071) decreases supplemental oxygen need in a phase 2 proof-of-concept trial in hospitalized participants with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease (AE-COPD). Presented at: American Thoracic Society International Conference; May 15-20, 2026; Orlando.
2) Criner GJ, et al. Pegtarazimod (RLS-0071) reduces inflammatory biomarkers in hospitalized participants with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease (AE-COPD). Presented at: American Thoracic Society International Conference; May 15-20, 2026; Orlando.