Madrigal Pharmaceuticals rafforza ulteriormente la propria leadership nella MASH (metabolic dysfunction-associated steatohepatitis) con una nuova operazione strategica
Madrigal Pharmaceuticals rafforza ulteriormente la propria leadership nella MASH (metabolic dysfunction-associated steatohepatitis) con una nuova operazione strategica nel campo delle terapie a RNA interferente. L’azienda ha annunciato un accordo di licenza esclusiva globale con Arrowhead Pharmaceuticals per ARO-PNPLA3, candidato siRNA in fase clinica mirato a uno dei principali driver genetici della malattia.
L’intesa prevede un pagamento upfront di 25 milioni di dollari ad Arrowhead, che potrà inoltre ricevere fino a 975 milioni di dollari in milestone regolatorie e commerciali, oltre a royalty a doppia cifra bassa-media sulle future vendite.
L’operazione rappresenta un nuovo tassello nella strategia di Madrigal per costruire una pipeline integrata nella MASH attorno a Rezdiffra (resmetirom), agonista selettivo del recettore tiroideo THR-β diventato nel 2024 il primo farmaco approvato dalla Fda per la MASH. Dopo il successo commerciale del prodotto, la biotech statunitense sta accelerando sul fronte delle combinazioni terapeutiche, puntando sia su regimi orali sia su approcci con siRNA iniettabili.
A differenza di altri programmi preclinici recentemente acquisiti da Madrigal, ARO-PNPLA3 dispone già di dati clinici di fase I negli Stati Uniti e in Giappone. Il candidato utilizza una tecnologia siRNA coniugata GalNAc per veicolare selettivamente il trattamento agli epatociti e ridurre l’espressione di PNPLA3, gene associato alla progressione della steatosi epatica metabolica.
Particolare attenzione è rivolta alla variante genetica PNPLA3 I148M, considerata uno dei principali fattori di rischio per le forme progressive di malattia epatica steatosica. Secondo Madrigal, circa il 30% dei pazienti con MASH e fibrosi moderata-avanzata presenta la mutazione in forma omozigote.
“La MASH è una malattia complessa ed eterogenea, e crediamo che i pazienti possano beneficiare di strategie terapeutiche personalizzate mirate ai principali fattori genetici che guidano la progressione della malattia”, ha dichiarato il CEO di Madrigal Bill Sibold nel comunicato che accompagna l’annuncio.
I dati preliminari appaiono promettenti. Nello studio di fase I statunitense, condotto su 55 pazienti con MAFLD portatori della variante PNPLA3 I148M, ARO-PNPLA3 ha determinato riduzioni del grasso epatico fino al 46% nei pazienti omozigoti a 12 settimane dalla singola somministrazione. L’effetto si è mantenuto per almeno 24 settimane nei responder, senza eventi avversi clinicamente significativi. Nei pazienti eterozigoti, invece, non sono state osservate riduzioni del contenuto lipidico epatico.
I risultati dello studio giapponese, seppur su un numero limitato di pazienti, hanno confermato il profilo osservato negli Stati Uniti. I dati sono stati pubblicati sul New England Journal of Medicine.
ARO-PNPLA3 era stato inizialmente sviluppato da Arrowhead in collaborazione con Johnson & Johnson, che però aveva restituito i diritti sul programma nel 2023 nell’ambito di una revisione strategica del portafoglio R&D.
Madrigal ha ora annunciato l’intenzione di incontrare la Fda per discutere il disegno di uno studio di fase II che valuti la combinazione tra ARO-PNPLA3 e Rezdiffra. L’obiettivo è sviluppare un approccio di medicina di precisione nella MASH, selezionando sottogruppi di pazienti sulla base del profilo genetico.
L’accordo conferma inoltre il crescente interesse dell’industria farmaceutica per le strategie “gene-targeted” nelle malattie metaboliche del fegato, un’area nella quale le terapie tradizionali hanno finora mostrato risultati eterogenei e dove emerge sempre più chiaramente la necessità di approcci personalizzati.