Artrite reumatoide, dopo il fallimento del primo anti-TNF meglio cambiare meccanismo d’azione secondo lo studio SELECT-SWITCH
Nei pazienti con artrite reumatoide (AR) attiva in trattamento stabile con metotrexato e con risposta insoddisfacente o intolleranza ad un primo anti-TNF, il passaggio ad upadacitinib ha mostrato a 12 settimane un controllo di malattia significativamente superiore rispetto al passaggio a un secondo anti-TNF, adalimumab, con un profilo di sicurezza nel complesso comparabile.
Queste le conclusioni del trial SELECT-SWITCH, recentemente pubblicato su Annals of the Rheumatic Diseases, che suggerisce come, dopo il primo fallimento di un anti-TFN, lo switch di meccanismo d’azione possa essere più efficace del cycling all’interno della stessa classe.
Razionale e obiettivi studio
Nella pratica clinica, molti pazienti con AR che falliscono un primo anti-TNF vengono indirizzati verso un secondo farmaco della stessa classe, anche se dati osservazionali e raccomandazioni recenti suggeriscono che il cambio di meccanismo d’azione possa offrire un miglior controllo della malattia.
SELECT-SWITCH nasce per rispondere ad una domanda molto concreta: dopo il fallimento o l’intolleranza ad un primo anti-TNF, è più utile passare ad un JAK inibitore oppure effettuare il cycling verso un altro anti-TNF?
L’obiettivo primario del trial era quello di verificare la superiorità di upadacitinib rispetto ad adalimumab nel raggiungimento di bassa attività di malattia, definita dal raggiungimento di un punteggio DAS28-CRP ≤3,2, alla settimana 12.
Disegno dello studio
SELECT-SWITCH è un trial multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, di fase 3b/4. Sono stati inclusi pazienti adulti con AR attiva, in terapia stabile con metotrexato, con risposta insoddisfacente o intolleranza ad un solo anti-TNF precedente diverso da adalimumab.
I partecipanti sono stati randomizzati, secondo uno schema 1:1, a trattamento con upadacitinib 15 mg una volta al giorno oppure ad adalimumab 40 mg ogni due settimane.
In totale sono stati randomizzati 492 pazienti; 245 erano stati trattati con upadacitinib e 246 con adalimumab, mentre un paziente randomizzato non è stato sottoposto a trattamento con il farmaco di studio. L’analisi riportata riguarda il periodo in doppio cieco di 12 settimane.
Risultati principali
Endpoint primario
L’endpoint primario è stato raggiunto: il 43,3% dei pazienti trattati con upadacitinib ha raggiunto un punteggio DAS28-CRP ≤3,2 rispetto al 22,4% dei pazienti trattati con adalimumab, con una differenza assoluta del 21% (IC 95%: 12,9-29,1; p<0,0001).
Risposte cliniche e remissione
Anche gli endpoint secondari gerarchici hanno favorito upadacitinib. La risposta ACR50 è stata ottenuta nel 38,2% dei pazienti contro il 26,8% di quelli trattati con adalimumab (p=0,0068), mentre la remissione secondo DAS28-CRP <2,6 è stata raggiunta nel 28,4% dei pazienti trattati con il Jak inibitore vs. il 14,5% dei pazienti trattati con l’anti-TNF (p=0,0002). La riduzione media del punteggio DAS28-CRP dal basale è stata pari a -2,432 con upadacitinib e -1,84 con adalimumab, con una differenza pari a -0,593 (p<0,0001).
Sintomi riferiti dal paziente e funzione
Il miglioramento del dolore è risultato superiore con upadacitinib, con una variazione media pari a -3,165 rispetto a -2,373 con adalimumab, per una differenza di -0,792 (p=0,0005).
Non è emersa, invece, una superiorità nella variazione dell’HAQ-DI, che è migliorato in misura simile nei due gruppi: -0,523 con upadacitinib e -0,496 con adalimumab (differenza: -0,027; p=0,5849).
Ciò suggerisce che il vantaggio clinico dello switch di meccanismo d’azione si osserva soprattutto sul controllo infiammatorio e sulla sintomatologia, mentre il recupero funzionale nel breve termine appare sovrapponibile.
Sicurezza
Gli eventi avversi emergenti a seguto dal trattamento (TEAE) sono stati simili nei due bracci: 41,6% con upadacitinib e 40,8% con adalimumab.
Gli eventi avversi seri sono stati poco frequenti, pari al 2,0% e 2,4% rispettivamente, così come le interruzioni per eventi avversi, osservate nell’1,6% dei pazienti trattati con upadacitinib e nel 4,1% di quelli trattati con adalimumab.
Non sono stati riportati decessi, tubercolosi attiva, perforazioni gastrointestinali, MACE o eventi tromboembolici venosi. Nel complesso, il profilo di sicurezza a 12 settimane è apparso comparabile tra i due trattamenti.
Implicazioni cliniche
Nel complesso, i risultati di SELECT-SWITCH ampliano le evidenze cliniche disponibili su upadacitinib in uno scenario terapeutico non precedentemente valutato in modo diretto negli studi sull’AR, cioè quello del fallimento o dell’intolleranza al primo anti-TNF.
A 12 settimane, il passaggio ad upadacitinib ha prodotto outcome clinici superiori rispetto al cycling verso un secondo anti-TNF, supportando, quindi, la strategia dello switch di meccanismo d’azione dopo il primo fallimento terapeutico.
Secondo i ricercatori, i dati di questo trial possono contribuire ad orientare le strategie treat-to-target nei pazienti che non tollerano o non rispondono al primo anti-TNF.
Allo stesso tempo, però, il lavoro non esaurisce il tema del posizionamento terapeutico: saranno necessari il follow-up fino a 48 settimane ed ulteriori studi confermativi per chiarire la durata del beneficio clinico, la tenuta del profilo di sicurezza nel lungo periodo e quali sottogruppi di pazienti possano trarre il massimo vantaggio da uno switch di meccanismo rispetto al passaggio a un secondo anti-TNF.
Il commento allo studio del prof. Roberto Caporali
Nel commentare ai microfoni di Pharmastar i risultati dello studio, il prof. Roberto Caporali (Direttore Dipartimento di Reumatologia e Scienze Mediche. ASST Gaetano Pini CTO di Milano; Ordinario di Reumatologia, Università degli studi di Milano) – uno dei ricercatori italiani coinvolti nel trial – ha dichiarato: «Lo studio SELECT-SWITCH, recentemente pubblicato, è il primo studio randomizzato e controllato ad aver confrontato il cambio di meccanismo d’azione – cioè il passaggio da un anti-TNF ad un JAK inibitore (upadacitinib, nello specifico) rispetto al passaggio ad un altro anti-TNF. Si tratta di studio molto importante perché. per la prima volta, dimostra come il cambio di meccanismo d’azione sia vantaggioso rispetto alla ripetizione di un trattamento con un anti-TNF».
«La grande rilevanza di quanto osservato nel trial – continua Caporali – risiede nel fatto che, ad oggi, nelle raccomandazioni internazionali, non viene data nessuna indicazione sul vantaggio derivante dal cycling (ovvero dal passaggio da un primo ad un secondo anti-TNF) rispetto allo switch verso un farmaco con differente meccanismo d’azione».
«Per la prima volta, quindi – conclude – viene dimostrato in maniera scientifica e clinicamente rilevante come il cambio di meccanismo d’azione, ovvero il passaggio ad upadacitinib, sia da preferire rispetto all’impiego di un secondo anti-TNF (adalimumab).
Ritengo, pertanto, che questi risultati potranno avere un ruolo molto importante nella gestione dei pazienti con artrite reumatoide che non rispondono ad una prima terapia con un anti-TNF».
Bibliografia
Mysler E et al. Upadacitinib vs adalimumab in patients with rheumatoid arthritis and a prior inadequate response or intolerance to a tumour necrosis factor inhibitor: 12-week results from the randomised, double-blind, SELECT-SWITCH study. Annals of the Rheumatic Diseases, 2026;
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