Tumore del colon con deficit della riparazione dei mismatch, atezolizumab aggiunto a chemio adiuvante riduce il rischio di recidiva o morte del 50%
Nei pazienti con tumore del colon che presentano un deficit della riparazione dei mismatch del DNA (dMMR), il trattamento adiuvante con l’anti-PD-L1 atezolizumab in aggiunta alla chemioterapia con il regime mFOLFOX6 (fluorouracile, oxaliplatino, leucovorina) migliora in modo significativo la sopravvivenza libera da malattia (DFS) rispetto al solo regime mFOLFOX6, con un profilo di sicurezza gestibile. Lo dimostrano i risultati dello studio di fase 3 ATOMIC, da poco pubblicati sul New England Journal of Medicine.
ATOMIC è il primo studio di fase 3 a valutare l’aggiunta di un inibitore di un checkpoint immunitario alla chemioterapia adiuvante standard per questa specifica popolazione di pazienti.
Rischio di recidiva o morte dimezzato con la combinazione di immuno e chemioterapia
Nella popolazione Intention-To-Treat, con un follow-up mediano di 40,9 mesi (range: 26,7-58,6), i nei pazienti che dopo l’intervento chirurgico sono stati trattati con atezolizumab più mFOLFOX6 si è osservato un tasso di DFS a 3 anni dell’86,3% (IC al 95% 81,8%-89,8%) contro 76,2% (IC al 95% 70,9%-80,6%) per quelli trattati con mFOLFOX6 in monoterapia (HR, 0,50; IC 95%, 0,35-0,73; P <0,001), differenza che corrisponde a una riduzione del 50% del rischio di recidiva o morte per i pazienti trattati con la combinazione sperimentale. Un’analisi su 630 pazienti che presentavano uno stato di dMMR nel tumore confermato in modo centralizzato ha mostrato un effetto del trattamento simile.
«I risultati di questo studio rappresentano un passo avanti fondamentale per il trattamento del carcinoma del colon non metastatico con dMMR», ha dichiarato in un comunicato stampa il primo autore dello studio, Frank A. Sinicrope, Professore di Oncologia e Ricercatore clinico della Mayo Foundation presso il Mayo Clinic Comprehensive Cancer Center di Rochester. «Il miglioramento dimostrato negli outcome supporta un cambiamento fondamentale nel modo in cui affrontiamo la terapia adiuvante per questo sottogruppo molecolare. Questi risultati forniscono prove convincenti che … eleveranno lo standard di cura».
«Da un punto di vista statistico, i risultati dello studio sono convincenti», ha aggiunto Fang-Shu Ou, professoressa associata di Biostatistica presso la Mayo Clinic e biostatistica principale dello studio ATOMIC. «I dati indicano un miglioramento chiaro e statisticamente significativo degli esiti clinici dei pazienti, con una variabilità minima. La solidità delle prove è robusta e i risultati supportano fortemente il potenziale di efficacia del trattamento combinato per fare una differenza significativa nella pratica clinica».
Lo studio ATOMIC
ATOMIC (NCT02912559) è uno studio multicentrico internazionale, randomizzato, in aperto, che ha arruolato 355 pazienti di età pari o superiore a 12 anni con carcinoma del colon in stadio III con dMMR, completamente resecato, e aventi un performance status ECOG da 0 a 2. Potevano essere arruolati anche soggetti con sindrome di Lynch, mentre erano esclusi dall’arruolamento pazienti già sottoposti a una chemioterapia (ad eccezione di un ciclo di mFOLFOX6) o una radioterapia.
I partecipanti sono stati assegnati secondo un rapporto 1:1 al trattamento adiuvante con atezolizumab più mFOLFOX6 per 6 mesi e poi il solo atezolizumab (per un totale di 12 mesi di terapia) oppure il solo mFOLFOX6 per 6 mesi.
La DFS era l’endpoint primario dello studio, mentre gli endpoint secondari principali includevano la sopravvivenza globale (OS) e la sicurezza.
Vantaggio dell’immunoterapia se si effettuano più di sei cicli di chemio
Un’analisi dei risultati in base alla durata del trattamento con mFOLFOX6 ha rivelato che l’aggiunta di atezolizumab ha migliorato la DFS nei pazienti che hanno effettuato più di 6 cicli di mFOLFOX6 (HR 0,41; IC al 95% 0,27-0,64). Al contrario, non è stato osservato alcun vantaggio della combinazione con atezolizumab nei pazienti che hanno ricevuto non più di 6 cicli di mFOLFOX6 (HR, 0,97; IC 95%, 0,44-2,11).
Inoltre, l’analisi dell’OS, con un follow-up mediano di 45,8 mesi (range: 32,0-64,7), non ha mostrato alcuna differenza significativa tra i due bracci di trattamento (P = 0,68) e i tassi di OS a 5 anni sono risultati dell’89,7% (IC al 95% 85,2%-92,9%) con la combinazione di immunoterapia e chemioterapia e 87,9% (IC 95%, 83,1%-91,4%) con la sola chemioterapia (HR, 0,90; IC al 95%,0,55-1,47).
Gli autori riportano che 31 pazienti hanno avuto una recidiva nel braccio trattato con la combinazione dei due approcci e, di questi, 24 hanno ricevuto un’ulteriore terapia sistemica, rappresentata in 17 casi dall’immunoterapia.
Profilo di sicurezza
Sul fronte della sicurezza, eventi avversi di grado 3/4 si sono manifestati nell’84,1% dei pazienti nel braccio trattato con atezolizumab più mFOLFOX6 e nel 71,9% dei controlli. Tra gli eventi avversi di grado 3/4, quelli non ematologici hanno mostrato un’incidenza maggiore nel braccio assegnato alla combinazione di immunoterapia e chemioterapia (69,4% contro 54,5%). Le tossicità di grado 3/4 più comuni nel braccio sperimentale sono state la diminuzione della conta dei neutrofili (43,6%), la neuropatia sensoriale periferica (18,5%), la diarrea (12,1%) e l’affaticamento (10,1%). Eventi avversi correlati al trattamento di grado 3/4 si sono verificati nel 72,5% dei pazienti trattati con la combinazione e nel 61,7% dei pazienti trattati solo con mFOLFOX6.
Eventi di grado 5 si sono registrati in sei pazienti del braccio sperimentale e in due pazienti del braccio di controllo. Due dei decessi registrati nel braccio nel gruppo trattato con la combinazione sono stati ritenuti dai ricercatori correlati al trattamento, dovuti a morte improvvisa e sepsi.
Bibliografia
F.A. Sinicrope, et al. Atezolizumab plus FOLFOX for stage III mismatch repair-deficient colon cancer. N Engl J Med. 2026;394(12):1115-1126; doi:10.1056/NEJMoa2507874. leggi