Nei pazienti con diabete e una storia di eventi avversi maggiori ricorrenti a carico degli arti, il trattamento con GLP-1 agonisti è risultato associato a minor rischio amputazione
Nei pazienti con diabete e una storia di eventi avversi maggiori ricorrenti a carico degli arti, il trattamento con GLP-1 agonisti è risultato associato a rischi significativamente inferiori di tali outcome, eventi cardiovascolari, mortalità per tutte le cause e progressione della malattia renale rispetto agli inibitori della DPP-4, secondo uno studio retrospettivo condotto a Taiwan e pubblicato sulla rivista JAMA Network Open. Questi risultati supportano l’uso preferenziale dei GLP-1 agonisti nella prevenzione secondaria in questa popolazione ad alto rischio.
Gli eventi avversi maggiori a carico degli arti (MALE, major adverse limb events) sono causati da una grave ischemia dell’arto che conduce a interventi invasivi, inclusa l’amputazione vascolare maggiore, e sono associati a un aumento del rischio di amputazioni successive, infarto miocardico, ictus e mortalità. I principali fattori di rischio noti per i MALE includono il diabete, l’ipertensione, la dislipidemia, il fumo, la malattia renale cronica, lo scompenso cardiaco, una storia di eventi cardiovascolari maggiori (MACE) e precedenti procedure di rivascolarizzazione. L’incidenza e la prevalenza dei MALE continuano ad aumentare parallelamente alla crescita globale di questi fattori di rischio, determinando un carico rilevante e crescente per i sistemi sanitari di tutto il mondo.
Nei pazienti con arteriopatia periferica e diabete di tipo 2, le linee guida 2024 dell’American College of Cardiology e dell’American Heart Association per la gestione della malattia arteriosa periferica degli arti inferiori raccomandano l’impiego dei GLP-1 agonisti e degli SGLT2 inibitori per ridurre il rischio di eventi cardiovascolari maggiori.
Attualmente, la combinazione di rivaroxaban a basso dosaggio (un anticoagulante orale diretto appartenente alla classe degli inibitori del fattore Xa) e aspirina rappresenta l’unico regime terapeutico che abbia dimostrato di ridurre il rischio di MALE successivi nei pazienti sottoposti a rivascolarizzazione per malattia arteriosa degli arti inferiori, indipendentemente dallo stato diabetico. Rimane pertanto un bisogno clinico insoddisfatto di trattamenti farmacologici in grado di ridurre il rischio cardiovascolare residuo nei pazienti che hanno già sperimentato un MALE.
Diversi studi osservazionali hanno riportato che l’uso degli agonisti del recettore GLP-1 è associato a una riduzione significativa del rischio di MALE rispetto ad altre terapie ipoglicemizzanti nei pazienti con diabete. Tuttavia, tali studi hanno coinvolto prevalentemente soggetti con un rischio basale relativamente basso di MALE, poiché pochi presentavano una malattia arteriosa periferica degli arti inferiori già documentata o una storia di MALE, e le evidenze relative agli esiti sugli arti nei pazienti con MALE pregressi restano limitate.
Sulla base di queste considerazioni, è stata formulata l’ipotesi che, nei pazienti con diabete e una storia di MALE, il trattamento con GLP-1 agonisti sia associato a un rischio inferiore di MALE ricorrenti e di eventi cardiovascolari maggiori rispetto ad altre terapie ipoglicemizzanti.
Disegno dello studio
L’analisi ha adottato un disegno con nuovi utilizzatori e comparatore attivo e ha incluso dati dei pazienti provenienti dal Taiwan National Health Insurance Research Database, raccolti tra ottobre 2012 e dicembre 2023. Sono stati analizzati 1.583 pazienti in trattamento con farmaci GLP-1, tra cui 590 in terapia con liraglutide, 981 con dulaglutide e 12 con semaglutide, confrontandoli con 15.705 pazienti trattati con inibitori della DPP-4, inclusi sitagliptin, saxagliptin, linagliptin, alogliptin e vildagliptin (quest’ultimo non approvato dalla FDA). Tutti i partecipanti assumevano il farmaco antidiabetico da almeno tre mesi consecutivi.
L’età media era di 70,7 anni e il 57,9% dei pazienti era di sesso maschile. Gli eventi MALE pregressi includevano rivascolarizzazione nel 54,2% dei casi, ischemia cronica critica dell’arto nel 56,9% e amputazione maggiore o minore nel 25,3%. Prima dell’aggiustamento, i soggetti trattati con agonisti del GLP-1 tendevano a essere più giovani, con una durata del diabete più lunga, una maggiore prevalenza di complicanze microvascolari, una storia più frequente di rivascolarizzazione e un uso più elevato di terapie cardioprotettive.
Riduzione del rischio di MALE e amputazioni con agonisti GLP-1
I nuovi utilizzatori di farmaci GLP-1 hanno mostrato un rischio inferiore del 10% di MALE rispetto ai nuovi utilizzatori di inibitori della DPP-4, con un subdistribution hazard ratio (SHR) pari a 0,90. Questa associazione è stata in larga parte trainata dalla riduzione del rischio di amputazione (SHR 0,86), e in particolare dalla riduzione del rischio di amputazione maggiore (SHR 0,59). Secondo gli autori questi risultati suggeriscono che i GLP-1 agonisti potrebbero offrire benefici protettivi rilevanti per i pazienti ad alto rischio con diabete e precedenti eventi a carico degli arti, supportandone un uso preferenziale nella prevenzione secondaria.
Impatto sugli outcome cardiovascolari e renali
Anche i rischi per tutti gli esiti secondari sono risultati inferiori nei pazienti trattati con agonisti del GLP-1 rispetto a quelli in terapia con inibitori della DPP-4:
- Eventi cardiovascolari maggiori (MACE): HR 0,62
- Mortalità cardiovascolare: HR 0,57
- Ictus ischemico: SHR 0,79
- Infarto miocardico acuto: SHR 0,53
- Mortalità per tutte le cause: HR 0,63
- Progressione verso la dialisi: SHR 0,61
«I pazienti con una storia di MALE presentano un’estesa aterosclerosi polivascolare e comorbilità rilevanti, condizioni che determinano un rischio cardiovascolare marcatamente elevato, con ricerche precedenti che hanno collegato i MALE a una maggiore incidenza di eventi cardiovascolari e a un aumento della mortalità» hanno scritto gli autori guidati da Pao-Hsien Chu, del Chang Gung Memorial Hospital di Taiwan.
Il rischio di amputazione minore non differiva tra i due gruppi (SHR 1,05), così come il rischio di rivascolarizzazione degli arti inferiori (SHR 0,98). Secondo i ricercatori questa discrepanza riflette probabilmente l’eterogeneità delle procedure di rivascolarizzazione, che comprendono sia interventi urgenti di salvataggio dell’arto sia procedure elettive influenzate dalle preferenze del clinico, dalla percezione dei sintomi e dall’accesso alle cure sanitarie.
«Al contrario, l’amputazione maggiore e i MACE rappresentano eventi definitivi e di elevata gravità, determinati principalmente dalla progressione biologica della malattia piuttosto che da decisioni elettive» hanno sottolineato. «Di conseguenza, la riduzione di questi endpoint “hard” suggerisce un reale beneficio biologico dei GLP-1 agonisti, mentre i tassi di rivascolarizzazione possono essere confusi da variazioni non biologiche della pratica clinica».
Un’analisi per sottogruppi ha mostrato che l’effetto protettivo dei farmaci GLP-1 sulla perdita dell’arto risultava attenuato nei pazienti che avevano già subito un’amputazione maggiore. Questo sottogruppo rappresentava l’8,9% della coorte ed era considerato indicativo di una popolazione con patologia irreversibile e malattia in fase avanzata.
Limiti dello studio e implicazioni per la pratica clinica
Sebbene gli agonisti del GLP-1 abbiano dimostrato una capacità robusta di prevenire una prima amputazione maggiore, la loro efficacia nei pazienti che hanno già subito una perdita importante dell’arto non è ancora dimostrata e richiede ulteriori studi.
Tra i limiti dello studio figurano l’assenza di dati sullo stato socioeconomico, sui fattori legati allo stile di vita e sui valori di laboratorio, elementi che avrebbero potuto influenzare gli esiti. Inoltre, la generalizzabilità dei risultati potrebbe essere stata limitata dalle politiche di rimborso di Taiwan, che restringono l’uso concomitante di GLP-1 agonisti e SGLT2 inibitori.
Referenze
Hsiao FC et al. Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists and Prior Major Adverse Limb Events in Patients With Diabetes. JAMA Netw Open. 2026 Jan 2;9(1):e2555952.