GSK ha annunciato risultati positivi dagli studi di fase III B-Well 1 e B-Well 2 su bepirovirsen, un oligonucleotide antisenso sperimentale per il trattamento dell’epatite B cronica
GSK ha annunciato risultati positivi dagli studi di fase III B-Well 1 e B-Well 2 su bepirovirsen, un oligonucleotide antisenso sperimentale per il trattamento dell’epatite B cronica. I trial, condotti su oltre 1.800 pazienti in 29 Paesi, hanno raggiunto l’endpoint primario dimostrando tassi di “cura funzionale” statisticamente e clinicamente significativi, superiori allo standard di cura. I dati aprono la strada alle richieste regolatorie globali e indicano bepirovirsen come potenziale prima terapia finita di sei mesi per una patologia che colpisce più di 250 milioni di persone nel mondo e rappresenta una delle principali cause di carcinoma epatico.
Epatite B cronica
L’epatite B cronica colpisce oltre 250 milioni di persone nel mondo ed è responsabile di circa il 56% dei casi di carcinoma epatocellulare a livello globale, oltre a circa 1,1 milioni di decessi ogni anno. La persistenza del virus comporta un rischio elevato di cirrosi, insufficienza epatica e tumore del fegato, con un impatto significativo anche sulla mortalità per tutte le cause. Per questo, la cura funzionale è considerata da tempo uno degli obiettivi prioritari nella gestione della malattia: ridurre o eliminare l’antigene di superficie consente infatti una drastica riduzione delle complicanze a lungo termine e migliora in modo sostanziale la prognosi dei pazienti.
Come funziona il farmaco
Bepirovirsen è un oligonucleotide antisenso a tripla azione, progettato per riconoscere e favorire la distruzione dell’RNA del virus dell’epatite B, interferendo con la replicazione del DNA virale, riducendo i livelli circolanti di HBsAg e stimolando al contempo una risposta immunitaria più efficace.
Una volta somministrato, il farmaco si lega in modo selettivo agli RNA virali prodotti dal cccDNA e dal DNA integrato dell’HBV all’interno degli epatociti.
Nel ciclo replicativo del virus dell’epatite B, il DNA virale entra nel nucleo dell’epatocita e viene convertito in cccDNA, che funge da stampo per la trascrizione di un RNA pregenomico; quest’ultimo viene successivamente retrotrascritto in DNA all’interno del capside virale. Il genoma dell’HBV è infatti costituito da DNA e l’RNA rappresenta solo un intermediario replicativo, ed è proprio su questi RNA virali che agisce bepirovirsen, nonostante l’epatite B sia causata da un virus a DNA.
Questo legame attiva l’enzima cellulare RNasi H1, che degrada l’RNA bersaglio, riducendo così la produzione delle proteine virali, in particolare dell’antigene di superficie HBsAg.
La riduzione dell’HBsAg è cruciale perché questo antigene contribuisce alla “stanchezza” del sistema immunitario. Abbassandone i livelli, bepirovirsen permette una riattivazione della risposta immunitaria dell’ospite contro il virus. Il farmaco agisce quindi con una tripla azione: soppressione dell’RNA virale, riduzione dell’HBsAg circolante e ripristino del controllo immunologico. Questo meccanismo spiega la possibilità di ottenere una cura funzionale dopo un trattamento finito, a differenza delle terapie antivirali croniche attualmente disponibili.
Questo meccanismo innovativo lo distingue dalle terapie attualmente disponibili e ne spiega il potenziale ruolo come “backbone” per future strategie terapeutiche sequenziali o combinate. Non a caso, il farmaco, sviluppato da GSK su licenza di Ionis Pharmaceuticals, ha già ottenuto riconoscimenti regolatori importanti, come la designazione Fast Track da parte della FDA statunitense, la Breakthrough Therapy in Cina e la designazione SENKU in Giappone.
Gli studi di fase III
Gli studi di fase III B-Well 1 e B-Well 2 rappresentano uno dei progressi più rilevanti degli ultimi anni nel trattamento dell’epatite B cronica (CHB), una malattia virale che ancora oggi impone, nella maggior parte dei casi, terapie antivirali a vita con benefici limitati in termini di eradicazione dell’infezione. Nei due studi pivotali, più di 1.800 pazienti affetti da CHB, con livelli basali di antigene di superficie dell’epatite B (HBsAg) ≤3000 IU/ml, sono stati randomizzati a ricevere lo standard di cura, basato su analoghi nucleos(t)idici, da solo o in combinazione con bepirovirsen.
L’obiettivo era ambizioso: dimostrare la possibilità di ottenere una “cura funzionale”, definita come la perdita dell’HBsAg e l’assenza di DNA virale rilevabile per almeno 24 settimane dopo la fine di un trattamento finito.
I risultati hanno mostrato che bepirovirsen, in aggiunta allo standard di cura, consente di raggiungere tassi di cura funzionale significativamente più elevati rispetto alla sola terapia standard. Questo dato è risultato statisticamente significativo su tutti gli endpoint gerarchizzati e particolarmente marcato nei pazienti con valori basali di HBsAg ≤1000 IU/ml, una sottopopolazione nella quale l’effetto del trattamento è apparso ancora più pronunciato.
Si tratta di un elemento cruciale, perché nei pazienti con epatite B cronica le attuali opzioni terapeutiche raramente superano l’1% di cura funzionale, pur garantendo una soppressione virale efficace. Ottenere una risposta sostenuta dopo un ciclo di terapia limitato nel tempo significa, potenzialmente, permettere al sistema immunitario di riprendere il controllo dell’infezione senza necessità di ulteriori farmaci.
Dal punto di vista della sicurezza, bepirovirsen ha mostrato un profilo di tollerabilità giudicato accettabile e coerente con quanto osservato negli studi precedenti. Questo aspetto rafforza la solidità dei dati, considerando che i trial erano studi globali, multicentrici, randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo. Oltre all’efficacia, sono stati valutati parametri di farmacocinetica e la durata della risposta nel tempo, confermando la possibilità di una risposta duratura dopo la sospensione del trattamento. I risultati completi verranno presentati in un prossimo congresso scientifico e pubblicati su riviste peer-reviewed, a supporto delle future sottomissioni regolatorie alle autorità sanitarie internazionali, con l’avvio dei dossier previsto a partire dal 2026.
Come potrebbe cambiare la cura dell’epatite B cronica
Come ha dichiarato Tony Wood, Chief Scientific Officer di GSK: “Bepirovirsen ha il potenziale di trasformare gli obiettivi terapeutici per le persone che convivono con l’epatite B cronica, consentendo di ottenere tassi significativi di cura funzionale, un risultato senza precedenti per questa malattia. I risultati odierni supportano i nostri piani di portare avanti lo sviluppo di bepirovirsen come trattamento e di continuare a svilupparlo come terapia di base per future strategie terapeutiche sequenziali. Siamo soddisfatti di questo importante passo avanti nella nostra pipeline in epatologia in espansione, con l’obiettivo di trasformare gli esiti delle malattie del fegato”.
Secondo le valutazioni di mercato, se approvato bepirovirsen potrebbe diventare la prima opzione terapeutica finita di sei mesi per l’epatite B cronica, con un impatto potenzialmente trasformativo non solo dal punto di vista clinico, ma anche organizzativo ed economico. Considerata l’ampiezza della popolazione affetta, alcuni analisti stimano che il farmaco potrebbe raggiungere vendite annue di picco nell’ordine dei 2 miliardi di dollari. Un risultato che assumerebbe un valore ancora maggiore alla luce delle difficoltà incontrate in passato nello sviluppo di vaccini terapeutici contro l’epatite B e che rafforza il posizionamento di GSK in un’area, quella dell’epatologia, sempre più strategica.
In sintesi, i risultati dei trial B-Well 1 e B-Well 2 segnano un possibile punto di svolta nella storia dell’epatite B cronica. Per la prima volta, una terapia sperimentale dimostra in studi di fase III la capacità di indurre una cura funzionale significativa dopo un trattamento a durata definita. Se questi dati verranno confermati dalle autorità regolatorie, bepirovirsen potrebbe cambiare radicalmente gli obiettivi terapeutici e le aspettative di milioni di pazienti nel mondo, aprendo una nuova era nella gestione di una delle infezioni virali croniche più diffuse e letali.
1. GSK Press Release, 2026 GSK announces positive results from B-Well 1 and B-Well 2 phase III trials for bepirovirsen, a potential first-in-class treatment for chronic hepatitis B.
2. Gane E. et al., New England Journal of Medicine, 2023 – Antisense oligonucleotides for chronic hepatitis B.
3. Yuen M.F. et al., Journal of Hepatology, 2024 – Mechanism and clinical activity of bepirovirsen.