Nell’artrite psoriasica (PsA) la progressione del danno strutturale rappresenta un driver di disabilità e perdita di qualità di vita; bloccarla precocemente, pertanto, è prioritario
Nell’artrite psoriasica (PsA) la progressione del danno strutturale rappresenta un driver di disabilità e perdita di qualità di vita; bloccarla precocemente, pertanto, rappresenta un obiettivo clinico prioritario. I risultati dello studio di fase IIIb APEX, pubblicato su ARD e condotto in pazienti naive ai farmaci biologici e con PsA attiva ed erosiva, hanno mostrato che guselkumab 100 mg somministrato ogni 4 settimane (Q4W) o con schema a 8 settimane (Q8W) ha aumentato in modo significativo le risposte cliniche e, soprattutto, ha ridotto la progressione radiografica rispetto a placebo già a 24 settimane, senza nuovi segnali di sicurezza.
Razionale e obiettivi studio
La PsA è una malattia infiammatoria eterogenea che coinvolge articolazioni, cute e unghie e può evolvere verso erosioni e riduzione dello spazio articolare (JSN) documentabili con radiografie standard. Il danno strutturale progressivo si associa a peggior funzione fisica e maggiore disabilità nel lungo periodo; inoltre, anche ritardi diagnostici relativamente brevi sono stati correlati ad outcome radiografici e funzionali peggiori.
In questo contesto, APEX è stato disegnato per valutare in modo rigoroso l’impatto di due regimi posologici di guselkumab, inibitore selettivo di IL-23p19, sugli outcome clinici e, in maniera centrale, sulla progressione radiografica in una popolazione arruolata con malattia attiva e presenza di erosioni, quindi appropriata per misurare un effetto “disease-modifying” sul danno.
Gli obiettivi principali dell’analisi a 24 settimane consistevano nel dimostrare: 1) un miglioramento clinico (ACR20); 2) una riduzione della progressione del danno strutturale (variazione del punteggio PsA-modified van der Heijde-Sharp, vdH-S) rispetto a placebo, con controllo della molteplicità.
Disegno dello studio
APEX è uno studio globale, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (fase IIIb) tuttora in corso. Sono stati inclusi adulti con PsA da almeno 6 mesi, classificati secondo i criteri CASPAR, con malattia attiva (≥3 articolazioni dolenti e ≥3 tumefatte) e PCR ≥0,3 mg/dL, nonostante terapie non biologiche; requisito chiave era la presenza di almeno 2 articolazioni erosive a radiografia di mani e piedi, con lettura centralizzata in cieco.
Tutti i partecipanti erano naive ai farmaci biologici; erano consentiti FANS, corticosteroidi orali a dosi stabili (≤10 mg/d di prednisone equivalente) e alcuni DMARDcs a dosi stabili.
I pazienti erano stati randomizzati a trattamento con guselkumab 100 mg Q4W, guselkumab 100 mg alle settimane 0 e 4 poi Q8W, oppure con placebo (con crossover a guselkumab Q4W alla settimana 24).
Gli endpoint alla settimana 24 erano dati dalla risposta ACR20 (endpoint primario) e dalla variazione quadratica media del punteggio totale PsA-modified vdH-S (endpoint secondario chiave)-
Risultati principali
Popolazione e caratteristiche basali
Sono stati randomizzati 1054 partecipanti; per l’analisi di efficacia (mFAS) ne sono stati considerati 1020 (guselkumab Q4W n=273; Q8W n=371; placebo n=376), poiché 34 partecipanti di siti ucraini sono stati esclusi dalle analisi di efficacia per impossibilità di garantire operatività di studio.
Le caratteristiche basali erano ben bilanciate; il danno radiografico al basale era consistente e simile tra gruppi, con punteggio totale PsA-modified vdH-S medio intorno a 27 (range medio: 26,7-27,7 tra i bracci di trattamento), comprensivo di erosioni e JSN.
Efficacia clinica: risposta articolare significativa già a 24 settimane
A 24 settimane, la proporzione di pazienti che hanno raggiunto la risposta responder ACR20 è risultata significativamente superiore con guselkumab rispetto a placebo: 66,6% nel braccio Q4W e 68,3% nel braccio Q8W contro 47,0% con placebo (entrambi P <0,001 con controllo di molteplicità).
Anche gli endpoint più stringenti hanno confermano un beneficio clinico robusto: la risposta ACR50 è stata raggiunta dal 41,4% e 42,2% dei pazienti trattati con guselkumab vs 20,5% con placebo, mentre la risposta ACR70 è stata raggiunta, rispettivamente, dal 22% e dal 22,4% dei pazienti trattati con guselkumab vs 11,2% con placebo (P nominali <0,001).
La separazione della risposta con guselkumab rispetto al placebo è stata descritta già a partire dall’ottava settimana per le risposte ACR.
Protezione strutturale: riduzione della progressione radiografica (endpoint secondario principale)
L’endpoint radiografico principale secondario è stato centrato: la progressione del punteggio totale PsA-modified vdH-S a week 24 è risultata significativamente inferiore con guselkumab rispetto al placebo. La variazione LSM del punteggio totale è stata pari a 0,55 (Q4W) e a 0,54 (Q8W) contro 1,35 con placebo (P=0,002 e P<0,001, rispettivamente).
Il beneficio ha riguardato entrambe le componenti del danno: erosioni (LSM 0,35 e 0,32 vs 0,87; P nominale 0,002 e <0,001) e JSN (0,22 e 0,24 vs 0,50; P nominale 0,025 e 0,027). Coerentemente, una quota maggiore di pazienti in terapia attiva ha mostrato “assenza di progressione” a 24 settimane, sia con definizione stringente (variazione ≤0: 67,3% e 62,8% vs 53%) sia con soglia ≤0,5 (77,7% e 74,7% vs 67,7%). Questi risultati sono riportati come consistenti anche nelle analisi di sensibilità.
Funzione e domini clinici: miglioramento della disabilità, dattilite e target compositi
Sul versante funzionale, guselkumab ha prodotto un miglioramento di entità maggiore dell’HAQ-DI rispetto a placebo (LSM: -0,41 e -0,42 vs -0,27; P nominale <0,001 per entrambi i regimi).
Nei pazienti con dattilite al basale, la riduzione del Dactylitis Severity Score è stata più ampia con guselkumab (LSM: -8,4 e -9,1) rispetto al placebo (-6,6), con significatività nominale (P=0,004 e P<0,001).
Per l’entesite, la riduzione del Leeds Enthesitis Index è risultata simile tra i bracci di trattamento (-1,8 e -1,8 vs -1,7) senza differenze nominalmente significative.
Inoltre, un endpoint “treat-to-target” consolidato come la Minimal Disease Activity è stato raggiunto più spesso con guselkumab rispetto a placebo (29,6% e 27,7% vs 13,7%; P nominale <0,001).
Cute e unghie: clearance cutanea e miglioramento della malattia ungueale
Nei partecipanti con coinvolgimento cutaneo più rilevante (BSA: ≥3% e IGA: ≥2 al basale), guselkumab ha determinato risposte nettamente superiori al placebo: PASI90 69,4% (Q4W) e 60,0% (Q8W) vs 22,0%; IGA 0/1 72,8% e 67,9% vs 31,3%; PASI100 37,6% e 39,5% vs 11,6%; IGA 0 50,9% e 52,4% vs 14,6%.
Un elemento distintivo di APEX è stato quello della valutazione della malattia ungueale in una fase III dedicata a PsA: tra i soggetti con mNAPSI >0, guselkumab ha migliorato l’outcome mentre placebo ha mostrato peggioramento, con variazione percentuale LSM pari a -43% (Q4W) e -35,8% (Q8W) vs +16,1% con placebo (P nominale 0,002).
Sicurezza e immunogenicità: profilo coerente, nessun nuovo segnale
Nel periodo in doppio cieco fino a 24 settimane, la percentuale di partecipanti con almeno un evento avverso è stata del 38,2% (Q4W), 42,5% (Q8W) e 37,3% (placebo). Per una corretta lettura dei denominatori, queste percentuali fanno riferimento al safety set (N=280 per Q4W, N=388 per Q8W e N=386 per placebo), distinto dall’mFAS utilizzato per le analisi di efficacia.
Le infezioni sono risultate gli eventi più comuni (18,6%, 23,5%, 21%), con infezioni delle vie respiratorie superiori intorno al 5-6% e COVID-19 tra 3,2% e 5,7% a seconda del braccio; non sono stati riportati casi di infezioni opportunistiche o tubercolosi attiva.
Gli eventi avversi seri sono stati poco frequenti (1,8%, 3,1%, 2,6%); le infezioni serie sono rimaste rare (0,7%, 1,3%, 0,3%).
Sono state osservate reazioni nel sito di iniezione nel 2,9% (Q4W) e 0,5% (Q8W), tutte considerate lievi.
Sul fronte immunogenicità, fino a 24 settimane sono stati rilevati anticorpi anti-guselkumab nel 6% dei pazienti in entrambi i regimi; anche in questo caso il calcolo si basa sui soggetti con almeno una somministrazione e almeno un campione post-baseline disponibile (N=280 per Q4W e N=386 per Q8W), con anticorpi neutralizzanti nell’1,4% (Q4W) e 0,3% (Q8W).
Nel complesso, non sono emersi nuovi segnali di sicurezza rispetto al profilo noto del farmaco.
Implicazioni e limiti dello studio
I risultati dello studio APEX dimostrano che, in una popolazione selezionata per attività di malattia e presenza di erosioni, guselkumab è in grado di coniugare miglioramento dei segni e sintomi articolari con una significativa inibizione della progressione del danno strutturale già a 24 settimane.
Tra i limiti del trial, si segnala un periodo placebo-controllato di 6 mesi che può essere relativamente breve per cogliere pienamente la dinamica del danno strutturale e di alcuni domini (come unghie ed entesi), pur essendo stata osservata una separazione netta degli endpoint radiografici già entro la 24esima settimana.
La prosecuzione pianificata del trial fino a 3 anni sarà utile per consolidare la lettura nel lungo periodo.
Bibliografia
Mease PJ et al. Inhibition of structural damage progression with the selective interleukin-23 inhibitor guselkumab in participants with active PsA: results through week 24 of the phase 3b, randomised, double-blind, placebo-controlled APEX study. Ann Rheum Dis. 2025 Dec;84(12):1983-1994. doi: 10.1016/j.ard.2025.08.006. Epub 2025 Sep 17. PMID: 40962616.
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