Doccia fredda per Ultragenyx Pharmaceutical e Mereo BioPharma che oggi hanno annunciato i risultati degli studi di fase 3 Orbit e Cosmic su setrusumab nell’osteogenesi imperfetta
Doccia fredda per Ultragenyx Pharmaceutical e Mereo BioPharma che oggi hanno annunciato i risultati degli studi di fase 3 Orbit e Cosmic su setrusumab nell’osteogenesi imperfetta (OI). Nessuno dei due trial ha raggiunto la significatività statistica per l’endpoint primario di riduzione del tasso annualizzato di fratture cliniche rispetto rispettivamente al placebo o ai bisfosfonati. Entrambi gli studi hanno invece raggiunto gli endpoint secondari di miglioramento della densità minerale ossea (BMD) rispetto ai comparatori. Non sono state osservate variazioni nel profilo di sicurezza.
In borsa, le due aziende hannpo perso il 42% e l’87%, rispettivamente. Nel dicembre 2020 Ultragenyx e Mereo BioPharma avevano stipulato un accordo di collaborazione e licensing per setrusumab. Mereo BioPharma ha originariamente sviluppato setrusumab e ha condotto studi clinici di fase iniziale. Ultragenyx ha ottenuto da Mereo una licenza esclusiva per sviluppare e commercializzare il farmaco a livello globale (esclusa l’Europa/Regno Unito dove Mereo mantiene i diritti commerciali).
«Siamo sorpresi e delusi da questi risultati, considerati i dati promettenti dello studio di fase 2 e la mancanza di opzioni terapeutiche approvate per i pazienti con OI, che convivono con dolore significativo, disabilità e un elevato carico di malattia», ha dichiarato Emil Kakkis, amministratore delegato e presidente di Ultragenyx. «Continuiamo ad analizzare i dati per comprendere più a fondo questi risultati».
Nel nostro Paese, a parte il neridronato (Nerixia) un farmaco di ricerca italiana, non esistono altri farmaci approvati specificamente per l’osteogenesi imperfetta.
Risultati degli studi Orbit e Cosmic
Nello studio Orbit, i partecipanti hanno registrato miglioramenti statisticamente significativi e sostanziali della BMD rispetto al placebo, a livelli coerenti con l’effetto del trattamento osservato nella fase 2 dello studio. Tuttavia, questi cambiamenti della BMD non sono stati accompagnati da una corrispondente riduzione del tasso annualizzato di fratture, e nel gruppo placebo è stato osservato un basso tasso di fratture.
Nello studio pediatrico Cosmic, i pazienti presentavano un tasso di fratture basale sostanzialmente più elevato rispetto ai pazienti arruolati nello studio Orbit. In questa popolazione più giovane, miglioramenti clinicamente rilevanti della BMD sono stati associati a una riduzione del tasso annualizzato di fratture nei pazienti trattati con setrusumab rispetto a quelli trattati con bisfosfonati, sebbene tale riduzione non abbia raggiunto la significatività statistica.
Ultragenyx sta conducendo ulteriori analisi dei dati di entrambi gli studi, incluse valutazioni di altri endpoint clinici e di salute ossea oltre alle fratture, per definire i prossimi passi del programma alla luce dell’insieme complessivo dei dati.
Kakkis ha aggiunto: «Pur essendo delusi da questi risultati, continuiamo a far crescere i ricavi commerciali derivanti da quattro prodotti approvati e ci prepariamo a un anno potenzialmente trasformativo, con il possibile lancio a breve di due terapie geniche e la lettura di uno studio cardine di fase 3 nella sindrome di Angelman».
Programma di fase 3 su setrusumab
Ultragenyx sta sviluppando setrusumab in pazienti pediatrici e giovani adulti affetti da OI di tipo I, III e IV attraverso due studi avanzati: lo studio cardine di fase 2/3 Orbit e lo studio di fase 3 Cosmic.
Lo studio globale, continuo di fase 2/3 Orbit valuta l’effetto di setrusumab sul tasso di fratture cliniche in pazienti di età compresa tra 5 e 25 anni. La parte cardine di fase 3 ha arruolato 159 pazienti in 45 centri di 11 Paesi, con randomizzazione 2:1 a setrusumab o placebo e un endpoint primario di efficacia rappresentato dal tasso annualizzato di fratture cliniche.
Lo studio globale di fase 3 Cosmic ha valutato l’effetto di setrusumab sulla riduzione del tasso annualizzato di fratture in pazienti di età compresa tra 2 e meno di 7 anni rispetto ai bisfosfonati. Lo studio ha arruolato 69 pazienti in 21 centri di 7 Paesi, con randomizzazione 1:1 a setrusumab o terapia con bisfosfonati endovenosi (IV-BP).
Come agisce il setrusumab (UX143)
Setrusumab (UX143) è un anticorpo monoclonale completamente umano che agisce inibendo la sclerostina, una proteina prodotta dagli osteociti che rappresenta un regolatore negativo della formazione ossea attraverso il blocco della via di segnalazione Wnt/β-catenina. Legandosi alla sclerostina, setrusumab rimuove questo freno fisiologico, determinando un aumento dell’attività e della differenziazione degli osteoblasti, con conseguente incremento della formazione di nuovo osso, della densità minerale ossea e della resistenza meccanica dell’osso.
Il razionale del suo impiego nell’osteogenesi imperfetta si basa sulla possibilità di compensare, almeno in parte, l’inadeguata formazione ossea tipica della malattia, caratterizzata da alterazioni quantitative o qualitative del collagene di tipo I e da marcata fragilità scheletrica. Nei modelli animali di osteogenesi imperfetta, gli anticorpi anti-sclerostina hanno mostrato un aumento della massa ossea e un miglioramento della resistenza alla frattura; tuttavia, negli studi clinici di fase avanzata, nonostante incrementi statisticamente significativi della densità minerale ossea, tali effetti non si sono tradotti in una riduzione significativa del tasso di fratture, evidenziando i limiti della densità ossea come endpoint surrogato e suggerendo che, nell’osteogenesi imperfetta, il difetto qualitativo del tessuto osseo rimane un determinante clinico cruciale.
L’unico farmaco approvato: il neridronato
Il neridronato è un bifosfonato ed è attualmente l’unica terapia registrata in Italia per il trattamento dell’osteogenesi imperfetta. Agisce inibendo il riassorbimento osseo, aumentando la mineralizzazione dell’osso e riducendo il turnover osseo.
Appartiene alla seconda generazione dei bifosfonati, caratterizzati dalla presenza di un gruppo amminico nella catena laterale, che ne aumenta la potenza anti-riassorbitiva rispetto ai bifosfonati non aminici (prima generazione).
Studi condotti in Italia dal prof. Silvano Adami in collaborazione con l’Associazione Italiana Pazienti Osteogenesi Imperfetta (As.It.O.I) hanno dimostrato che il trattamento riduce in modo significativo il rischio di fratture e migliora la qualità di vita dei pazienti, con benefici evidenti soprattutto in età pediatrica, dove la riduzione degli eventi fratturativi supera il 50%. Negli adulti sono stati confermati miglioramenti della densità minerale ossea e dei marcatori di turnover. Il farmaco ha mostrato anche un buon profilo di sicurezza nel lungo termine e un possibile effetto positivo sulla riduzione del dolore osseo, pur non rappresentando una cura definitiva della malattia.
Osteogenesi imperfetta (OI)
L’osteogenesi imperfetta comprende un gruppo di malattie genetiche che colpiscono il metabolismo osseo. Circa l’85–90% dei casi è causato da varianti genetiche nei geni COL1A1 o COL1A2, che determinano una ridotta o anomala produzione di collagene e alterazioni del metabolismo osseo. Le mutazioni del collagene possono aumentare la fragilità ossea, contribuendo a un’elevata incidenza di fratture. I pazienti presentano anche una produzione inadeguata di nuovo osso e un eccessivo riassorbimento osseo, con conseguente riduzione della densità minerale ossea, fragilità e debolezza. L’OI può inoltre causare deformità ossee, curvature anomale della colonna vertebrale, dolore, ridotta mobilità e bassa statura. Non esistono trattamenti approvati a livello globale per l’OI, che colpisce circa 60.000 persone nelle aree geografiche commercialmente accessibili.