Leucemia mieloide acuta secondaria: quando e quanto trattare con CPX-351 prima del trapianto? Studio italiano di real world
I pazienti affetti da Leucemia Mieloide Acuta Secondaria (s-AML), che può derivare da una precedente sindrome mielodisplastica (MRC-AML) o essere secondaria a chemioterapia (t-AML), presentano una prognosi generalmente peggiore rispetto alla Leucemia Mieloide Acuta (LMA) de novo. Questa popolazione è tipicamente più anziana e mostra più frequentemente caratteristiche ad alto rischio, come un profilo citogenetico e molecolare sfavorevole.
L’opzione curativa principale per la s-AML è il Trapianto Allogenico di Cellule Staminali Ematopoietiche (allo-HSCT), la cui efficacia è massimizzata se si riesce a raggiungere la Remissione Completa (CR).
CPX-351 (una formulazione liposomiale di citarabina e daunorubicina) è stato approvato in seguito ai risultati dello studio di Fase III 301 (NCT01696084), il quale ha dimostrato la sua superiorità rispetto al regime convenzionale di citarabina + daunorubicina, noto come “7+3”. Il vantaggio di sopravvivenza conferito da CPX-351 è stato mantenuto anche a 5 anni di follow-up, sia nei pazienti che sono stati sottoposti a trapianto sia in quelli non trapiantati.
I dati di Real-World Evidence (RWE) rivestono un ruolo essenziale, consentendo di esplorare aspetti non pienamente coperti dai trial registrativi. Ad esempio, i dati RWE possono chiarire il raggiungimento di uno stato di malattia minima residua (MRD) negativa, che risulta più frequente con CPX-351. È importante notare che le linee guida tedesche sono state aggiornate sulla base dei dati RWE, recependo l’indicazione di CPX-351 per tutte le fasce di età, non limitandosi ai pazienti over 60 come previsto in un precedente documento.
In termini di tollerabilità, CPX-351 è generalmente meglio tollerato rispetto allo schema “7+3”, evidenziando una minore incidenza di tossicità extra-ematologica grave. In particolare, sono state rilevate meno coliti severe e un minor numero di episodi di sepsi causata da batteri enterici rispetto al trattamento con “7+3”.
Nonostante i chiari benefici, rimangono domande aperte riguardo al protocollo ottimale: non è ancora chiaro il numero ideale di cicli di CPX-351 da somministrare né quale sia la tempistica più appropriata per l’esecuzione dell’allo-HSCT.
Materiali e Metodi
Obiettivi
Lo studio di Fabio Guolo (Dipartimento di Oncologie ed ematologia, IRCCS ospedale San Martino, Genova) e colleghi ha voluto valutare la durata ottimale del trattamento con CPX-351, il momento migliore per l’allo-HSCT e l’efficacia di CPX-351 su rari sottotipi di leucemia mieloide acuta secondaria, come quelli con mutazioni NPM1 o FLT3-ITD.
Disegno dello Studio e Popolazione
Lo studio è stato concepito come uno studio retrospettivo multicentrico. La popolazione in esame comprendeva 513 pazienti con s-AML (diagnosticata secondo i criteri WHO 2016) trattati con CPX-351. Questi pazienti sono stati arruolati in 38 centri italiani tra gennaio 2019 e gennaio 2023.
Riguardo al tipo di AML secondaria, il 78,9% della coorte era costituito da MRC-AML (405 pazienti) e il 21,1% da t-AML (108 pazienti). Il 16,4% dei pazienti (84 su 513) aveva ricevuto in precedenza agenti ipometilanti (HMA) per la sindrome mielodisplastica (MDS).
L’età mediana della coorte era di 65,6 anni (range 19–79). L’analisi del rischio ELN 2017 ha mostrato che la maggior parte dei pazienti presentava un rischio sfavorevole (60,3%), seguiti dal rischio intermedio (34,5%) e solo dal 5,2% con rischio favorevole.
I pazienti sono stati trattati con CPX-351 ricevendo fino a due cicli di induzione e fino a due cicli di consolidamento, in accordo con l’indicazione in label.
Schema del trattamento. La figura mostra la sequenza dettagliata del trattamento con CPX-351 somministrato ai 513 pazienti nello studio, nonché la tempistica per il trapianto allogenico di cellule staminali.
La valutazione del rischio è stata effettuata utilizzando lo schema European LeukemiaNet (ELN) 2017. Le definizioni di Remissione Completa (CR) e Remissione Completa con recupero incompleto (CRi) sono state applicate seguendo le raccomandazioni ELN 2017.
Valutazione Molecolare e Analisi Allo-HSCT
Tutti i pazienti sono stati sottoposti a test per le mutazioni NPM1 e FLT3-ITD. Le mutazioni in TP53, RUNX1 e ASXL1 sono state analizzate nella maggior parte dei pazienti arruolati.
L’allo-HSCT è stato trattato nell’analisi come una forma di consolidamento, la cui esecuzione era a discrezione dell’ematologo curante e poteva avvenire in qualsiasi momento.
Risultati
Risposta e Tossicità
La Remissione Completa (CR) è stata ottenuta nel 58% dei pazienti (297/513) dopo il primo ciclo di induzione. La CR è salita al 66,3% (340/513) dopo il secondo ciclo.
Sessantadue pazienti hanno raggiunto lo stato morfologico libero da leucemia (morphological leukemia-free status, MLFS) dopo il ciclo 1; 39 di loro sono stati sottoposti direttamente a trapianto allo-HSCT, mentre i restanti 23 non hanno ricevuto ulteriore trattamento con CPX-351. Di conseguenza, un totale di 363/513 (70,7%) pazienti ha raggiunto almeno un MLFS dopo il ciclo 2.
Dopo il ciclo I, tra i pazienti in CR, 213 (71,7%) hanno ricevuto un secondo ciclo; in particolare, 22 (7,4%) e 191 (63,3%) pazienti hanno ricevuto rispettivamente la seconda induzione o il primo consolidamento. Quaranta (13,6%) pazienti in CR hanno interrotto il trattamento senza procedere al trapianto, principalmente a causa della citopenia prolungata, mentre 44 (14,8%) sono stati sottoposti a trapianto allo-HSCT dopo il ciclo I.
Dopo il ciclo II, 77 pazienti hanno proceduto al trapianto allo-SCT, 48 non hanno ricevuto ulteriore terapia con CPX-351 e 88 hanno ricevuto il ciclo III (8 Consolidamento I e 80 Consolidamento II); di questi, 45 sono stati allotrapiantati.
Tra i 216/513 (42,1%) pazienti che non hanno raggiunto la CR dopo l’induzione I, 50 (23,2%) pazienti NR hanno ricevuto l’induzione II e 9 (4,1%) in PR hanno ricevuto il consolidamento I. Nell’intera coorte, il numero totale di cicli di CPX-351 è stato di uno, due o tre in 241 (47%), 167 (32,6%) e 105 (20,5%) pazienti, rispettivamente.
Tra i 363 pazienti che hanno raggiunto almeno un MLFS, il numero totale di cicli di CPX-351 è stato di 1, 2 o 3 in 91 (25,1%), 167 (46%) e 105 (28,9%) pazienti, rispettivamente.
La mortalità precoce si è attestata al 5,2% a 30 giorni e all’8,2% a 60 giorni, principalmente a causa di infezioni o emorragie incontrollate. Per quanto riguarda gli eventi avversi, le infezioni sono state le più frequenti (riportate nell’80,9% dei pazienti durante il primo ciclo di induzione). La mucosite grave (grado 3–4) è stata osservata in una percentuale contenuta, pari solo al 6,5% dei pazienti.
Impatto dei Fattori Molecolari sulla Remissione (CR)
Riguardo allo stato mutazionale, il 6% dei pazienti (31) presentava la mutazione NPM1; il 4,7% (24) presentava FLT3-ITD e la mutazione TP53 è stata riscontrata nel 14,6% dei 335 pazienti valutati.
L’ analisi multivariata ha identificato il rischio favorevole ELN 2017 come il più forte predittore indipendente di CR (CR 77,8%, p 0.005). I pazienti con mutazione NPM1 hanno registrato tassi di CR significativamente più alti (83,9% rispetto al 56,3% dei pazienti non mutati, p < 0,05).
Le mutazioni FLT3-ITD o TP53, considerate nel complesso, non hanno influenzato significativamente il tasso di CR. Tuttavia, si è riscontrato che i pazienti in cui la mutazione TP53 era associata a un cariotipo complesso (CK) presentavano un tasso di CR significativamente inferiore (31,3% vs 64,9% per i pazienti senza tale associazione, p < 0,05).
Analisi di Sopravvivenza (OS ed EFS)
Il follow-up mediano dello studio è stato di 23,66 mesi. La sopravvivenza globale (OS) mediana è risultata pari a 16,23 mesi.
L’OS è risultata significativamente superiore nei pazienti più giovani (sotto i 60 anni) con una mOS di 21,4 mesi, rispetto ai pazienti tra 60 e 70 anni (mOS 14,1 mesi) e ai pazienti oltre 70 anni (mOS 12,2 mesi), con un valore p < 0,003.
Fattori prognostici positivi per l’OS includevano le mutazioni NPM1 o l’appartenenza alla categoria ELN 2017 favorevole (per entrambi, OS mediana non raggiunta, p < 0,05). La mutazione TP53 di per sé non ha mostrato un impatto significativo sull’OS, a meno che non fosse associata a un cariotipo complesso (CK). In questo sottogruppo ad altissimo rischio, l’OS mediana era di soli 6,2 mesi, rispetto ai 17,4 mesi osservati nei pazienti senza CK, p < 0,05. Il precedente trattamento con HMA per MDS non ha avuto un impatto significativo sulla OS.
La sopravvivenza libera da eventi (EFS) è stata del 41,6%, con un’EFS mediana di 9,3 mesi. La maggior parte delle recidive sono state osservate nei primi 6 mesi successivi al completamento della terapia.
Sopravvivenza globale in base al trapianto (analisi di riferimento). La figura illustra la sopravvivenza complessiva in un modello di analisi di riferimento dei 363 pazienti che hanno raggiunto uno stato morfologico libero da leucemia o una CR ed erano vivi al giorno 90 (punto di riferimento) a seconda che abbiano ricevuto un trapianto allogenico di cellule staminali di consolidamento, in CR o in MLFS o non abbiano ricevuto il trapianto.
Sopravvivenza dei pazienti sottoposti a trapianto in base al numero di cicli di CPX-351 ricevuti. Il grafico illustra la sopravvivenza complessiva in un modello di analisi di riferimento dei 230 pazienti vivi e almeno in stato morfologico libero da leucemia al giorno 90, sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali in base al numero di cicli di CPX-351 ricevuti prima del trapianto.
Sopravvivenza in base al numero di consolidamenti in pazienti non trapiantati. La figura mostra la sopravvivenza complessiva in un modello di analisi di riferimento dei 133 pazienti vivi e almeno in stato morfologico libero da leucemia al giorno 90 e non sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali, in base al numero totale di cicli di consolidamento con CPX-351 ricevuti.
Impatto e Tempistica dell’Allo-HSCT
L’Allo-HSCT è stato eseguito nel 48,8% dei pazienti (230 su 513). L’esecuzione del trapianto in prima CR è risultata l’unica variabile associata a una OS significativamente più lunga nell’analisi univariata (OS mediana non raggiunta per i trapiantati vs 16,3 mesi per i non trapiantati, p < 0,05).
Per quanto riguarda la tempistica ottimale, la somministrazione di cicli aggiuntivi di CPX-351, dopo la prima induzione e prima dell’allo-HSCT, non ha avuto alcun impatto sull’OS (p = n.s.). Inoltre, non sono state riscontrate differenze significative in termini di OS o mortalità non correlata alla recidiva (NRM) se il trapianto veniva eseguito in una condizione di CR o MLFS dopo il primo ciclo di induzione.
Durata del Trattamento (Pazienti Non Trapiantati)
Nei pazienti che non sono stati sottoposti a trapianto, la somministrazione della seconda induzione (se necessaria) e dei successivi consolidamenti, per un totale di tre cicli, è risultata associata a un vantaggio in termini di OS. Per questi pazienti, l’OS mediana è stata di 20,37 mesi, nettamente superiore ai 13,3 mesi osservati nei pazienti che avevano ricevuto 2 o meno cicli (p < 0,05).
Discussione
La coorte di pazienti analizzata in questo studio RWE rappresenta la serie più ampia e dettagliata mai riportata in letteratura relativamente al dosaggio e al timing di somministrazione di CPX-351. I risultati confermano l’efficacia del farmaco nel trattamento della s-AML e t-AML. La maggior parte delle risposte (CR) è stata ottenuta rapidamente dopo il primo ciclo di induzione.
Nel complesso, la bassa incidenza di mucosite grave ha consentito di effettuare il trapianto allo-HSCT in una percentuale significativa di pazienti con un basso tasso di NRM. La probabilità di risposta non è stata influenzata dalla precedente esposizione ad HMA, confermando i risultati del Programma Italiano di Uso Compassionevole
In linea con le precedenti esperienze con CPX-351, l’allo-HSCT rimane il predittore più forte di sopravvivenza a lungo termine. I dati clinici suggeriscono che la strategia ottimale per i pazienti candidati al trapianto è procedere all’allo-HSCT non appena venga raggiunta la CR. La somministrazione di cicli aggiuntivi di CPX-351 prima del trapianto non ha apportato benefici aggiuntivi in termini di OS.
Implicazioni Cliniche per i Pazienti Non Trapiantati
CPX-351 ha dimostrato superiorità anche nei pazienti in CR che, per vari motivi, non sono stati sottoposti ad allo-HSCT. I risultati indicano che questi pazienti in CR, non candidabili al trapianto, beneficiano del completamento dell’intero ciclo terapeutico consentito (due consolidamenti). In questo sottogruppo, il completamento del regime terapeutico (fino a tre cicli totali) è associato a una sopravvivenza prolungata.
Sono stati condotti numerosi studi che riportano l’efficacia di HMA + Venetoclax anche in pazienti “near fit o fit”, quindi esiste una certa percentuale di pazienti che può essere considerata idonea sia per CPX-351 che per HMA + Venetoclax, come trattamento di prima linea. I dati provenienti da studi comparativi di CPX-351 rispetto a HMA più Venetoclax o CPX-351 con o senza mantenimento come trattamento di prima linea non sono ancora disponibili. Pertanto, possiamo basarci solo sui confronti indiretti disponibili, che suggeriscono principalmente che il beneficio di CPX-351 potrebbe essere maggiore nei pazienti più giovani idonei al trapianto. In linea con un utilizzo di CPX-351 in pazienti di età più giovane, l’aggiornamento delle linee guida tedesche sulla gestione della leucemia mieloide acuta suggeriscono il ricorso a questa combinazione liposomiale anche nei pazienti di età inferiore a 60 anni, differentemente dal precedente documento in cui si suggeriva l’uso di questa opzione terapeutica solo in pazienti di età superiore ai 60 anni.
Risultati in Sottogruppi Rari
Lo studio ha fornito risultati importanti anche in sottogruppi specifici:
• NPM1 mutato/Rischio Favorevole ELN 2017: CPX-351 ha dimostrato outcomes positivi in questi pazienti indipendentemente dal fatto che si trattasse di s-AML.
• FLT3-ITD mutato: La presenza di questa mutazione non ha influenzato significativamente né la CR né l’OS in questa coorte (24 pazienti), suggerendo che CPX-351 può essere un’opzione terapeutica valida anche in presenza di FLT3-ITD.
• TP53 e Cariotipo Complesso (CK): L’impatto negativo della mutazione TP53 su CR e OS è emerso solo quando questa mutazione era associata a un CK.
Data la sua buona tollerabilità, CPX-351, potrebbe essere utilizzato come backbone terapeutico al posto dello schema “7+3” per valutare l’aggiunta di nuovi farmaci target.
Conclusioni
L’ampio studio di Real-World Evidence conferma l’efficacia di CPX-351 nel trattamento della s-AML e t-AML. Da un punto di vista clinico, le conclusioni che si possono tratte sono le seguenti:
• Per i pazienti ritenuti idonei al trapianto, la strategia ottimale è procedere all’allo-HSCT non appena si raggiunga la CR.
• I pazienti non idonei o che non procedono all’allo-HSCT possono beneficiare di una sopravvivenza prolungata se completano i due cicli di consolidamento (completando il regime terapeutico).
• CPX-351 dimostra la capacità di portare beneficio anche in sottogruppi rari con outcome positivi, come i pazienti NPM1 mutati e quelli a rischio favorevole ELN 2017.
In prospettiva futura sono necessari ulteriori studi per esplorare l’efficacia di strategie di mantenimento dopo il trattamento con CPX-351, in particolare per i pazienti che non sono idonei o non vengono sottoposti a trapianto.
Fonti
Guolo F, Fianchi L, Todisco E, et al. Real World Study on the Best CPX-¬ 351 Treatment Duration and Timing for Allogeneic Stem Cell Transplantation. American Journal of Hematology, 2025; 0:1–12. leggi
Röllig C, Ayuketang Ayuk F, Baldus C et al. Akute Myeloische Leukämie (AML). leggi