Artrite idiopatica giovanile poliarticolare, tofacitinib efficace indipendentemente da metotrexato ed esposizione a biologici
Il trattamento con il Jak Inibitore tofacitinib mantiene un’efficacia e un profilo di sicurezza coerenti nei pazienti pediatrici con artrite idiopatica giovanile (JIA) a decorso poliarticolare, indipendentemente dall’impiego concomitante di metotrexato (MTX) o da una precedente esposizione a farmaci biologici (bDMARD). Il metotrexato potrebbe inoltre esercitare un effetto protettivo nel ridurre il rischio di recidive in caso di sospensione del trattamento.
Queste le conclusioni di un’analisi post-hoc di un trial di fase III pubblicata su ACR Open Rheumatology. Lo studio è stato condotto da ricercatori afferenti al gruppo PRINTO (the Paediatric Rheumatology International Trials Organisation) e PRCSG (the Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group).
Razionale e obiettivi dello studio
La JIA a decorso poliarticolare rappresenta una forma di malattia infiammatoria cronica spesso associata ad un elevato carico di disabilità. Sebbene il metotrexato rappresenti il trattamento di prima linea, fino a un terzo dei pazienti non risponde adeguatamente o presenta problemi di tollerabilità. Non solo: per quanto anche i bDMARD abbiano migliorato la prognosi dei pazienti, una quota rilevante di questi sviluppa una risposta subottimale o perde efficacia nel tempo.
L’obiettivo di questa analisi post hoc è stato quello di valutare se l’efficacia e la sicurezza di tofacitinib fossero influenzate da due fattori clinicamente rilevanti: l’impiego concomitante di MTX al basale e la precedente esposizione a bDMARD. In particolare, lo studio ha analizzato il rischio di recidive di malattia, le risposte cliniche secondo i criteri JIA/ACR e la sicurezza del trattamento nei diversi sottogruppi.
Disegno dello studio
Lo studio di partenza era organizzato in due fasi: nella fase iniziale in aperto (18 settimane), tutti i pazienti erano stati sottoposti a trattamento con tofacitinib (5 mg due volte al giorno o dose equivalente normalizzata in base al peso). I pazienti che avevano ottenuto almeno una risposta JIA/ACR30 sono stati successivamente randomizzati, nella fase in doppio cieco (settimane 18–44), a proseguire il trattamento con il Jak inibitore o a passare a trattamento con placebo.
Per questa analisi post hoc, i pazienti sono stati stratificati in base all’impiego di MTX al basale (MTX+ vs MTX−) e alla precedente esposizione a bDMARD (bDMARD+ vs bDMARD−).
Tra gli endpoint di efficacia vi erano il tasso di recidive, il tempo alla recidiva, le risposte JIA/ACR50 e 70 e la remissione clinica (CID).
La sicurezza del trattamento è stata valutata in base alla registrazione di eventi avversi (AE), eventi avversi gravi (SAE) ed eventi di interesse speciale.
Risultati principali
Caratteristiche demografiche e cliniche della popolazione in studio
L’analisi ha incluso 225 pazienti pediatrici con JIA a decorso poliarticolare, artrite psoriasica giovanile o artrite associata a entesite. La popolazione era composta prevalentemente da pazienti di sesso femminile (circa 75%), con un’età mediana di 13 anni (intervallo inter quartile 9-15 anni); oltre il 60% dei pazienti aveva un’età compresa tra 12 e 18 anni. Al basale, 147 pazienti (65,3%) assumevano metotrexato in concomitanza e 85 (37,8%) erano stati sottoposti a trattamento, in precedenza, con almeno un farmaco biologico (bDMARD).
Tasso di recidive di malattia e mantenimento della risposta clinica
Alla settimana 44, durante la fase randomizzata in doppio cieco, il tasso di recidive di malattia è risultato costantemente inferiore nei pazienti che hanno continuato tofacitinib rispetto a quelli passati a placebo in tutti i sottogruppi analizzati.
Nei pazienti MTX+, la recidiva di malattia si è verificata nel 29,8% dei soggetti trattati con tofacitinib rispetto al 47,5% di quelli trattati con placebo; nei pazienti MTX- le percentuali sono state rispettivamente pari al 32,3% e 73,1%.
Un andamento analogo è stato osservato stratificando per precedente esposizione ai farmaci biologici: nei pazienti bDMARD+ le recidive di malattia hanno interessato il 29% dei pazienti in trattamento attivo contro il 70,4% di quelli passati a placebo, mentre nei pazienti bDMARD- le percentuali sono state pari al 31,6% e al 48,3%.
Risposta al trattamento secondo i criteri JIA/ACR
Durante la fase in aperto (settimane 0-18), il trattamento con tofacitinib ha determinato un progressivo aumento delle risposte cliniche secondo i criteri JIA/ACR50 e JIA/ACR70 in tutti i sottogruppi analizzati, indipendentemente dall’impiego concomitante di metotrexato e dalla precedente esposizione a bDMARD. Le curve di risposta hanno mostrato un andamento sovrapponibile nei pazienti MTX+ e MTX-, così come nei pazienti bDMARD+ e bDMARD-, indicando una risposta iniziale consistente al trattamento.
Nella fase randomizzata in doppio cieco (settimane 18-44), le risposte JIA/ACR50 e JIA/ACR70 si sono mantenute stabili nei pazienti che hanno continuato tofacitinib, mentre hanno mostrato una riduzione progressiva nei pazienti randomizzati a placebo, in particolare nei sottogruppi senza metotrexato concomitante e con precedente esposizione ai farmaci biologici. Un andamento analogo è stato osservato per la malattia clinicamente inattiva (CID), con percentuali più elevate e durature nei pazienti in trattamento attivo rispetto al placebo.
Nel complesso, alla settimana 44, le percentuali di risposta JIA/ACR50, JIA/ACR70 e CID risultavano generalmente superiori con tofacitinib rispetto al placebo in tutti i sottogruppi, con differenze più marcate nei pazienti MTX- e bDMARD+, suggerendo un ruolo del trattamento attivo nel mantenimento della risposta clinica anche nei pazienti con malattia più difficile da controllare.
Attività di malattia: andamento del punteggio JADAS
Per quanto riguarda l’attività di malattia, il punteggio JADAS (Juvenile Arthritis Disease Activity Score) ha mostrato un netto miglioramento durante la fase in aperto con tofacitinib, passando da valori mediani basali intorno a 20 punti (indicativi di malattia moderata–severa) a valori prossimi alla bassa attività di malattia entro la settimana 18, con miglioramenti simili nei sottogruppi MTX+/- e bDMARD+/-.
Nella fase di sospensione, i valori medi di JADAS sono rimasti stabili nei pazienti che continuavano tofacitinib, mentre tendevano ad aumentare nei pazienti trattati con placebo, in particolare nei sottogruppi MTX- e bDMARD+, indicando una ripresa dell’attività di malattia dopo l’interruzione del trattamento attivo.
Funzionalità fisica e qualità di vita: risultati del CHAQ-DI
Anche la funzionalità fisica, valutata tramite CHAQ-DI, ha mostrato un miglioramento clinicamente rilevante. Alla settimana 44, i pazienti trattati con tofacitinib hanno registrato una riduzione media del punteggio CHAQ-DI di circa -0,13/-0,14, indipendentemente dall’impiego concomitante di MTX o dalla precedente esposizione a bDMARD.
Nei pazienti randomizzati a placebo, miglioramenti comparabili sono stati osservati solo nei sottogruppi MTX+, mentre nei pazienti MTX- l’interruzione di tofacitinib non è risultata associata ad un miglioramento funzionale significativo, rafforzando l’ipotesi di un possibile ruolo protettivo del metotrexato nel mantenimento dei benefici clinici.
Safety
Nei pazienti trattati con tofacitinib, gli AE sono risultati più frequenti nei sottogruppi di pazienti senza metotrexato concomitante (MTX-; 85,9%) e nei pazienti con precedente esposizione a farmaci biologici (bDMARD+; 81,2%) rispetto ai sottogruppi di pazienti in trattamento con metotrexato (MTX+; 74,1%) e a quelli senza precedente esposizione a biologici (bDMARD-; 76,4%).
Risultati analoghi sono stati osservati per quanto riguarda i SAE e le interruzioni del trattamento dovute a eventi avversi.
Implicazioni cliniche
Questi risultati rafforzano il ruolo di tofacitinib come opzione terapeutica flessibile nella JIA a decorso poliarticolare, utilizzabile sia in associazione al metotrexato sia in monoterapia. L’efficacia osservata anche nei pazienti precedentemente esposti a bDMARD suggerisce che il farmaco possa rappresentare una valida alternativa in contesti di malattia più refrattaria.
Dal punto di vista clinico, i dati indicano, inoltre, che il mantenimento del metotrexato potrebbe ridurre il rischio di riacutizzazione in caso di sospensione di terapie avanzate, un aspetto rilevante nella gestione a lungo termine e nelle strategie di riduzione del carico terapeutico.
Limiti dello studio
Nella discussione dei risultati, i ricercatori hanno ammesso alcuni limiti metodologici intrinseci presenti nel lavoro. Ne segnaliamo alcuni: in primis, si tratta di un’analisi post hoc, non disegnata per confronti formali tra sottogruppi, con un numero relativamente limitato di pazienti in ciascuna categoria.
Non sono stati eseguiti test statistici inferenziali, per cui i risultati devono essere interpretati in modo descrittivo.
Inoltre, non è stata analizzata l’influenza di altri fattori potenzialmente rilevanti, come l’impiego concomitante di corticosteroidi.
Bibliografia
Ruperto N et al. Impact of concomitant methotrexate use and prior biologic disease-modifying antirheumatic drug exposure on tofacitinib efficacy and safety in patients with polyarticular course juvenile idiopathic arthritis: post hoc analysis of a phase 3 randomized withdrawal trial. ACR Open Rheumatol. Published online October 7, 2025. doi:10.1002/acr2.70097
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