Uno studio di fase III con valiltramiprosato sperimentale (ALZ-801) non ha raggiunto il suo obiettivo primario in persone con Alzheimer sintomatico precoce
Uno studio di fase III con valiltramiprosato sperimentale (ALZ-801) non ha raggiunto il suo obiettivo primario in persone con Alzheimer sintomatico precoce, ma il farmaco ha mostrato benefici in una popolazione predefinita con lieve deficit cognitivo che possedeva due copie di APOE4.
Nella popolazione complessiva di efficacia degli omozigoti APOE4 con malattia di Alzheimer precoce, i punteggi della Scala di Valutazione della Malattia di Alzheimer-Sottoscala Cognitiva (ADAS-Cog13) non sono stati significativamente diversi tra coloro trattati con valiltramiprosato orale rispetto a placebo a 78 settimane (P=0,67), con risultati simili per altri esiti clinici.
L’atrofia dell’ippocampo ha rallentato del 18% (P=0,017) con il valiltramiprosato in questa popolazione, ha riferito Susan Abushakra, di Alzheon a Framingham, Massachusetts.
Confronto tra sottogruppi: demenza lieve vs lieve deficit cognitivo
Le differenze tra i gruppi valiltramiprosato e placebo non sono state significative nel sottogruppo dei partecipanti con demenza lieve. Tra i partecipanti con lieve deficit cognitivo, tuttavia, gli esiti clinici hanno favorito il valiltramiprosato: i punteggi ADAS-Cog13 erano inferiori di 2,14 punti (P=0,042). I punteggi della Disability Assessment for Dementia sono migliorati di 6,1 punti (P=0,016) rispetto al placebo, e i punteggi Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes sono stati inferiori di 0,65 punti e hanno teso verso la significatività. (P=0,053).
In questo sottogruppo con lieve deficit cognitivo, l’atrofia dell’ippocampo è stata del 26% più lenta nel gruppo valiltramiprosato rispetto a quello placebo (P=0,004), ha detto Abushakra.
Sicurezza ed eventi avversi
Gli eventi avversi più comuni che hanno spuntato al trattamento nella popolazione complessiva sono stati nausea, perdita di peso, cambiamento dell’appetito e vomito. L’incidenza di anomalie di imaging correlate all’amiloide con edema (ARIA-E) è stata la stessa con il valiltramiprosato che con il placebo, colpendo cinque pazienti in ciascun braccio. Non sono stati segnalati sintomi di ARIA-E o ARIA con l’emosiderina (ARIA-H), né decessi nello studio.
Meccanismo d’azione e contesto farmacologico
Il valiltramiprosato è una piccola molecola penetrante nel cervello che blocca l’amiloide dall’aggregarsi in oligomeri tossici, precursori della placca amiloide. È un profarmaco del tramiprosato (omotaurina), un composto commercializzato come integratore nutrizionale.
Il valiltramiprosato è stato sviluppato per migliorare la variabilità farmacocinetica e la tollerabilità gastrointestinale del tramiprosato. Il tramiprosato non ha mostrato efficacia in due studi di fase III sul morbo di Alzheimer da lieve a moderato, ma analisi successive suggerivano che avesse un possibile effetto positivo negli omozigoti APOE4 con Alzheimer lieve.
APOE4: rischio genetico e risposta ai trattamenti
Il fattore di rischio genetico più forte per la malattia di Alzheimer sporadica è l’APOE4. In un Studio degli omozigoti APOE4, quasi tutti avevano livelli anomali di amiloide del liquido cerebrospinale entro i 65 anni, e il 75% aveva scansioni amiloide positive. La prevalenza di questi marcatori è aumentata con l’età.
Le persone con due copie di APOE4 sono ad alto rischio di ARIA, che può verificarsi con immunoterapie anti-amiloidi come lecanemab e donanemab. Entrambe le droghe portano un warning sui rischi ARIA per gli omozigoti APOE4.
Dettagli dello studio APOLLOE4
Principali risultati del APOLLOE4 studi pubblicati all’inizio di quest’anno in Drugs. Lo studio ha valutato 325 omozigoti APOE4 con malattia di Alzheimer precoce che hanno sottoposto un Mini-Esame dello Stato Mentale (MMSE) punteggi di 22 a 30. Questo includeva persone con lieve deficit cognitivo (punteggi MMSE superiori a 26) o lieve demenza (punteggi MMSE da 22 a 26). Tutti i partecipanti avevano un Valutazione della demenza clinica punteggio globale di 0,5 o 1,0.
I partecipanti sono stati randomizzati a 265 mg di valiltramiprosato due volte al giorno o placebo per 78 settimane. Il sottogruppo con lieve deficit cognitivo includeva 125 partecipanti: 67 che hanno ricevuto valiltramiprosato e 60 che hanno ricevuto placebo. La nausea è stata il principale evento avverso in questo sottogruppo, colpendo il 34,3% di coloro che hanno ricevuto il valiltramiprosato.
Importanza del trattamento precoce e piani futuri
Iniziare il valiltramiprosato nella fase di lieve compromissione cognitiva potrebbe essere importante affinché il farmaco mostri risultati clinici positivi, ha osservato Abushakra. “Lo studio complessivo di fase III non ha raggiunto significatività sull’endpoint cognitivo primario di ADAS-Cog13; che è stato causato dal fatto che i soggetti con demenza più avanzati non hanno mostrato benefici,” ha detto.
Altre ricerche sul valiltramiprosato presentate al CTAD hanno riportato correlazioni significative tra effetti clinici e di volume cerebrale negli omozigoti APOE4 con lieve compromissione cognitiva.
“I nostri piani sono di avviare uno studio di fase III su pazienti con APOE4/4 [omozigoti] con deficit cognitivo lieve e di continuare a confrontarsi con la FDA riguardo ai nostri dati”, ha detto Abushakra.
Fonte:
Abushakra S, et al “Effects of oral valiltramiprosate on clinical efficacy, safety and brain volume outcomes in APOE4/4 homozygotes with early AD: topline results of APOLLOE4 randomized, placebo-controlled 78-week multi-center trial” CTAD 2025; P054.