Malattia di Alzheimer sintomatica precoce: il trattamento con donanemab ha rallentato significativamente del 35% il declino cognitivo e funzionale
Nelle persone con malattia di Alzheimer sintomatica precoce, il trattamento con l’anticorpo monoclonale sperimentale donanemab ha rallentato significativamente del 35% il declino cognitivo e funzionale, secondo i risultati positivi dello studio di fase III TRAILBLAZER-ALZ 2 annunciati dalla compagnia sviluppatrice Eli Lilly.
Donanemab ha raggiunto l’endpoint primario di variazione dal basale fino a 18 mesi del punteggio della integrated Alzheimer’s Disease Rating Scale (iADRS), che misura la cognizione e le attività della vita quotidiana come la gestione delle finanze, la guida, il coinvolgimento in hobby e la conversazione su eventi attuali. Il trattamento sperimentale ha raggiunto anche tutti gli endpoint secondari relativi al declino cognitivo e funzionale, con benefici clinici altamente significativi.
Sulla base di questi risultati, Lilly prevede di presentare a breve una richiesta di autorizzazione alla Fda.
TRAILBLAZER-ALZ 2, uno studio di fase III randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, ha valutato la sicurezza e l’efficacia di donanemab, una terapia sperimentale mirata alla placca amiloide. Ha arruolato 1.736 persone di età compresa tra 60 e 85 anni con malattia di Alzheimer sintomatica precoce, che comprende decadimento cognitivo lieve (MCI) e demenza lieve dovuta alla malattia di Alzheimer, con la presenza confermata di neuropatologia della malattia di Alzheimer. I partecipanti hanno completato il loro ciclo di trattamento con donanemab una volta raggiunto un livello prespecificato di clearance della placca amiloide.
Riduzione del declino cognitivo con livelli basali intermedi di proteina tau
I pazienti sono stati stratificati in base al loro livello di proteina tau nel cervello, un biomarcatore predittivo della progressione della malattia di Alzheimer.
La popolazione dell’analisi primaria (n=1.182) era composta da persone con un livello intermedio di proteina tau e di sintomi clinici della malattia di Alzheimer. In questa popolazione, l’endpoint primario (iADRS) ha mostrato un rallentamento del declino del 35% (p<0,0001) e un importante endpoint secondario chiave, il Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes (CDR-SB) ha mostrato un rallentamento del declino del 36% (p<0,0001) nel corso di 18 mesi.
Ulteriori analisi secondarie prespecificate hanno mostrato che:
- Il 47% dei partecipanti trattati con donanemab non ha mostrato nessun calo del CDR-SB a 1 anno rispetto al 29% dei soggetti nel gruppo placebo (p<0,001).
- Il 52% dei soggetti ha completato il ciclo di trattamento entro 1 anno e il 72% entro 18 mesi a seguito del raggiungimento della clearance della placca amiloide.
- I pazienti nel gruppo donanemab hanno avuto il 40% in meno di declino della capacità di svolgere le attività della vita quotidiana a 18 mesi, come misurato dall’Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Instrumental Activities of Daily Living Inventory (ADCS-iADL) (p<0,0001].
- I soggetti nel gruppo donanemab hanno mostrato un rischio inferiore del 39% di progredire allo stadio successivo della malattia rispetto al placebo (CDR-Global Score, HR=0,61, p<0,001).
Risultati positivi anche includendo i pazienti in stadio più avanzato
Lo studio ha arruolato anche un numero inferiore di persone con livelli elevati di tau al basale (n=552), che rappresentano una fase successiva della progressione della malattia. Dal momento che si prevedeva che questi partecipanti progredissero più rapidamente e rispondessero meno alla terapia, la popolazione target dello studio era quella con livelli intermedi di proteina tau.
I partecipanti con tau elevata sono stati combinati con quelli con tau intermedia in un’ulteriore analisi che ha coinvolto tutti i soggetti arruolati (n=1736). Anche in questa popolazione combinata donanemab ha dimostrato risultati positivi significativi in tutti gli endpoint clinici (p<0,001), con CDR-SB e iADRS che hanno mostrato rispettivamente il 29% e il 22% di rallentamento del declino.
Incidenza di ARIA coerente con quanto già rilevato in precedenza
L’incidenza delle anomalie di imaging correlate all’amiloide (ARIA, amyloid-related imaging abnormalities) era coerente con quanto rilevato nel precedente studio di fase II TRAILBLAZER-ALZ. La ARIA vengono osservate con la classe di terapie anticorpali che eliminano la placca amiloide e si presentano più comunemente sotto forma di come gonfiore temporaneo in una o più aree del cervello (ARIA-E) o come microemorragie o siderosi superficiale (ARIA-H), in entrambi i casi rilevate dalla risonanza magnetica.
Nel gruppo di trattamento complessivo con donanemab, le ARIA-E si sono verificate nel 24,0% dei soggetti, con il 6,1% che ha manifestato ARIA-E sintomatiche. ARIA-H si sono verificato nel 31,4% nel gruppo donanemab e nel 13,6% nel gruppo placebo. La maggior parte dei casi di ARIA era da lieve a moderata e si è risolta o stabilizzata con una gestione appropriata.
Le ARIA sono solitamente asintomatiche, anche se possono verificarsi eventi gravi e potenzialmente letali. In questo studio l’incidenza di ARIA gravi è stata dell’1,6%, inclusi due partecipanti il cui decesso è stato attribuito ad ARIA e un terzo partecipante deceduto dopo un episodio di ARIA grave. Le reazioni correlate all’infusione si sono verificate nell’8,7% dei partecipanti con la maggior parte dei casi di gravità da lieve a moderata.
«Siamo incoraggiati dai potenziali benefici clinici che donanemab può fornire, anche se, come molti trattamenti efficaci per malattie debilitanti e mortali, ci sono dei rischi associati che possono essere gravi e pericolosi per la vita» ha affermato Mark Mintun, vicepresidente del gruppo Neuroscience Research & Development presso Lilly e presidente di Avid Radiopharmaceuticals. «Questi risultati suggeriscono che le persone nella fase patologica iniziale della malattia potrebbero essere le più sensibili alle terapie mirate all’amiloide».
Riduzioni significative della placca amiloide già dopo 6 mesi
Oltre a rallentare il declino cognitivo e funzionale, donanemab ha prodotto riduzioni significative dei livelli di placca amiloide nel cervello già 6 mesi dopo l’inizio del trattamento, come osservato utilizzando la tomografia a emissione di positroni (PET), con molti pazienti che hanno raggiunto livelli di amiloide livelli considerati negativi per patologia (il 34% dei soggetti con livelli tau intermedi ha raggiunto la clearance dell’amiloide a 6 mesi e il 71% ha raggiunto la clearance a 12 mesi).
«La placca amiloide è una caratteristica fisiopatologica determinante dell’Alzheimer» ha affermato Eric Reiman, Ceo di Banner Research, uno dei siti di ricerca per lo studio TRAILBLAZER-ALZ 2. «I risultati principali di questo studio forniscono un supporto convincente per la relazione tra la rimozione della placca amiloide e un beneficio clinico nelle persone con Alzheimer».
«Questi dati di fase III confermano il beneficio osservato nello studio precedente e mostrano che donanemab, se sarà approvato, può rappresentare un significativo passo avanti per le persone con malattia di Alzheimer sintomatica precoce e consentire loro di continuare a svolgere molte attività significative» ha affermato Anne White, vicepresidente esecutivo di Eli Lilly presidente di Lilly Neuroscience. «Riteniamo che i nostri dati soddisfino l’alto livello di evidenza che i Centers for Medicare & Medicaid Services (CMS) hanno descritto come fattore scatenante per il riesame della National Coverage Determination. Le persone con malattia di Alzheimer in fase iniziale hanno bisogno e meritano una copertura completa e l’accesso ai terapie».
Lo scorso gennaio la Fda non aveva infatti concesso a donanemab l’approvazione accelerata per il trattamento della malattia di Alzheimer sintomatica precoce. La decisione era legata al numero limitato di pazienti con almeno 12 mesi di dati di esposizione al farmaco presenti nella domanda di registrazione, richiesta ora soddisfatta con i nuovi dati del trial TRAILBLAZER-ALZ 2.