Obesità: continua la scalata clinica di mazdutide, il dual agonist dei recettori glucagone/GLP-1 co-sviluppato da Innovent Biologics ed Eli Lilly
Continua la scalata clinica di mazdutide, il dual agonist dei recettori glucagone/GLP-1 co-sviluppato da Innovent Biologics ed Eli Lilly. Dopo le prime approvazioni in Cina per obesità e diabete di tipo 2, il farmaco registra un’altra vittoria nel trattamento dell’obesità moderata-severa grazie ai risultati positivi del trial di fase III GLORY-2, aprendo la strada a un possibile ampliamento dell’indicazione al dosaggio da 9 mg.
Meccanismo d’azione e razionale farmacologico di mazdutide
Mazdutide è un agonista duale dei recettori del GLP-1 e del glucagone, progettato per sfruttare in modo sinergico due vie fisiologiche chiave nel controllo del peso corporeo e del metabolismo. L’attivazione del recettore GLP-1 riduce l’appetito, rallenta lo svuotamento gastrico, migliora il profilo glicemico e favorisce una perdita di peso sostenuta. Parallelamente, la stimolazione controllata del recettore del glucagone aumenta il dispendio energetico, promuove la lipolisi e potenzia l’ossidazione degli acidi grassi, contrastando uno dei limiti delle monoterapie GLP-1: la riduzione compensatoria della spesa metabolica. Il razionale farmacologico alla base di mazdutide è quindi quello di combinare restrizione calorica indotta dal GLP-1 e aumento della termogenesi mediata dal glucagone, permettendo una perdita di peso più profonda e metabolicamente completa, con benefici aggiuntivi su steatosi, resistenza insulinica, profilo lipidico e parametri cardiovascolari. Questa integrazione di meccanismi, confermata dai dati del programma GLORY e DREAMS, spiega perché mazdutide raggiunga percentuali di perdita ponderale comparabili o superiori ad altri incretino-mimetici oggi disponibili.
Un trial che conferma l’efficacia dose-dipendente
Lo studio GLORY-2 ha arruolato 462 adulti con obesità (BMI ≥30 kg/m²), di cui il 16% con diabete di tipo 2. I partecipanti sono stati randomizzati a ricevere mazdutide 9 mg o placebo per 60 settimane, in combinazione con interventi sullo stile di vita.
I risultati parlano chiaro: il farmaco ha raggiunto tutti gli endpoint primari e secondari, mostrando una riduzione media del peso del 18,55%, contro il 3,02% del placebo. Ancora più rilevante, il 44% dei pazienti trattati ha perso almeno il 20% del peso corporeo, rispetto al 2,6% del gruppo placebo.
L’efficacia cresce ulteriormente nei soggetti senza diabete di tipo 2, dove la perdita media di peso raggiunge il 20,08%, con quasi la metà dei pazienti che supera la soglia cruciale del 20%.
«Mazdutide 9 mg è attualmente il solo agonista GLP-1 che consente una perdita di oltre il 20% del peso dopo un anno in adulti obesi senza diabete, con una titolazione in sole due fasi», ha commentato Lei Qian, chief R&D officer di Innovent.
Miglioramenti cardiometabolici e impatto sul fegato grasso
Oltre al peso corporeo, il farmaco ha prodotto miglioramenti clinicamente rilevanti su diversi parametri cardiometabolici: circonferenza vita, pressione arteriosa sistolica, trigliceridi, colesterolo LDL e non-HDL, acido urico.
Meritevole di nota anche il sotto-studio dedicato al fegato: tra i pazienti senza diabete e con steatosi ≥10% alla baseline, mazdutide ha determinato una riduzione media del grasso epatico del 71,9%. Nel gruppo placebo, al contrario, il grasso epatico è aumentato del 5,1%.
Secondo il principal investigator Linong Ji, le performance del dosaggio da 9 mg aprono una potenziale alternativa alla chirurgia bariatrica nelle persone con BMI >32,5 kg/m², un popolazione con rischio cardiometabolico particolarmente elevato.
Un profilo di sicurezza gestibile
Il farmaco è risultato generalmente ben tollerato. Solo il 2,9% dei partecipanti nel braccio attivo ha interrotto il trattamento per eventi avversi. Gli effetti collaterali più comuni sono stati gastrointestinali, per lo più lievi o moderati e transitori.
Una pipeline ampia e aggressiva
Mazdutide si sta imponendo come uno dei programmi di sviluppo più ampi nel panorama dei farmaci anti-obesità: sette studi di fase avanzata, tutti finora positivi, compresi GLORY-1 e i trial DREAMS.
Oltre alle indicazioni per obesità e diabete, il farmaco è in valutazione per:
• steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH)
• insufficienza cardiaca a frazione di eiezione preservata (HFpEF)
• obesità adolescenziale
• apnea ostruttiva del sonno
• uno studio head-to-head ad alte dosi contro tirzepatide (Zepbound)
Implicazioni: una nuova generazione di terapie anti-obesità
Con questi risultati, mazdutide conferma la crescente competitività dei dual agonist glucagone/GLP-1, un approccio che sembra combinare il potente effetto ipocalorico del GLP-1 con le proprietà metaboliche del glucagone.
Innovent ha annunciato la prossima sottomissione regolatoria per includere la dose da 9 mg nell’etichetta, con l’obiettivo di ampliare l’uso del farmaco nei pazienti con obesità più severa.