Arrivano dati incoraggianti su un anticorpo monoclonale capace di ridurre i biomarcatori di stress cardiaco e migliorare la funzione ventricolare nei pazienti con amiloidosi cardiaca da transtiretina
Dall’AHA 2025 di Chicago arrivano dati incoraggianti su un anticorpo monoclonale capace di ridurre i biomarcatori di stress cardiaco e migliorare la funzione ventricolare nei pazienti con amiloidosi cardiaca da transtiretina (ATTR-CM).
L’amiloidosi cardiaca da transtiretina (ATTR-CM) è una patologia progressiva e spesso fatale, causata dall’accumulo nel miocardio di fibrille amiloidi derivate da transtiretina (TTR) mutata o wild-type.
Oggi i trattamenti approvati mirano a rallentare la progressione della malattia — riducendo la produzione di nuova TTR o stabilizzandone la forma tetramerica — ma nessuno rimuove le fibrille già depositate.
“È qui che entra in gioco coramitug”, ha spiegato Marianna Fontana (National Amyloidosis Centre, Londra), presentando i risultati dello studio all’American Heart Association Scientific Sessions 2025.
Coramitug: un’idea nuova per “ripulire” il cuore
Coramitug è un anticorpo monoclonale umanizzato di nuova generazione che agisce in modo selettivo contro le forme patologiche della transtiretina (TTR), la proteina che, quando si destabilizza, dà origine ai depositi amiloidi nel cuore e in altri tessuti. A differenza dei farmaci “stabilizzatori” (come tafamidis o acoramidis), che servono a mantenere la TTR nella sua forma tetramerica nativa, e dei “silencers” (come vutrisiran), che riducono la sintesi epatica della proteina, coramitug riconosce e si lega solo alle specie misfolded o aggregate della TTR, cioè quelle già mal ripiegate o depositate nei tessuti.
Una volta legato al suo bersaglio, l’anticorpo non interferisce con la TTR fisiologica circolante ma attiva un processo di clearance immunomediata: richiama macrofagi e cellule effettrici che fagocitano e degradano le fibrille amiloidi. In questo modo, coramitug blocca la formazione di nuovi depositi e favorisce la rimozione di quelli esistenti, puntando non solo a rallentare la malattia, ma a ridurre il carico amiloide cardiaco e a invertire il danno strutturale.
Preclinicamente, questo duplice meccanismo — “anti-aggregante” e “clearer” — ha mostrato una marcata riduzione del carico di TTR nei tessuti e una normalizzazione della funzione cardiaca. I risultati clinici di fase 2, con la riduzione significativa del NT-proBNP e i segnali di rimodellamento ecocardiografico, sembrano confermare che questa azione di “ripulitura attiva” del cuore amiloideo funziona anche nell’uomo.
In modelli preclinici, la molecola ha mostrato un’elevata capacità di riconoscere e rimuovere gli aggregati di TTR, suggerendo un potenziale effetto “disease-modifying” unico nel panorama terapeutico dell’amiloidosi.
Lo studio: disegno e popolazione
Il trial di fase 2, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, ha coinvolto 104 pazienti con ATTR-CM wild-type o variante, arruolati in 11 Paesi (tra cui Italia, USA, Spagna e Giappone).
I partecipanti, in classe NYHA II–III, presentavano uno spessore settale ≥12 mm, NT-proBNP ≥650 pg/mL (in ritmo sinusale) e distanza al 6-Minute Walk Test (6MWT) compresa tra 150 e 450 metri.
I pazienti sono stati assegnati a placebo o a coramitug 10 mg/kg o 60 mg/kg per via endovenosa ogni 4 settimane, per un periodo di 52 settimane.
Gli endpoint primari erano: variazione di NT-proBNP e 6MWT dal basale alla settimana 52.
Tra gli endpoint secondari: ecocardiografia, risonanza magnetica cardiaca (ECV), KCCQ-CSS, troponina I e sicurezza.
I risultati: miglioramento emodinamico e strutturale
Dopo un anno di trattamento, coramitug 60 mg/kg ha determinato una riduzione significativa del NT-proBNP (–48% vs placebo; p=0.0017), indicando una netta diminuzione dello stress di parete e del carico ventricolare.
Non è stato invece raggiunto un effetto statisticamente significativo sul 6MWT, probabilmente per la dimensione limitata del campione e la durata relativamente breve dello studio.
Tuttavia, i parametri ecocardiografici hanno mostrato un trend coerente verso un rimodellamento positivo, con miglioramento della funzione sistolica e diastolica di entrambi i ventricoli e una riduzione delle pressioni polmonari stimate.
“È la prima volta che osserviamo un segnale strutturale così netto in soli 12 mesi”, ha sottolineato Fontana.
“I cambiamenti nei biomarcatori e nell’ecocardiografia vanno nella stessa direzione e supportano pienamente il meccanismo d’azione del farmaco.”
Sicurezza e tollerabilità: profilo favorevole
Coramitug si è dimostrato ben tollerato. Non sono emersi eventi avversi gravi correlati al trattamento, né segni di tossicità d’organo.
Le reazioni da infusione sono state rare e per lo più lievi; gli eventi di discontinuazione (5–8%) erano sovrapponibili al placebo. Nessun caso di trombocitopenia o di morte correlata al farmaco.
Un passo avanti verso la clearance dell’amiloide
Il significato clinico della riduzione di NT-proBNP e del miglioramento della funzione ventricolare va oltre il dato numerico. “Ridurre il carico amiloide e migliorare la fisiologia cardiaca sono i primi passi per modificare davvero la storia naturale della malattia,” ha commentato Mathew Maurer (Columbia University, New York).
L’azienda promotrice, Novo Nordisk, ha annunciato l’avvio di uno studio di fase 3 internazionale che includerà un numero più ampio di pazienti e endpoint clinici “hard” (mortalità, ospedalizzazioni per scompenso).
Il trial Coramitug Phase 2 segna un momento importante nella ricerca per l’amiloidosi cardiaca da TTR.
Per la prima volta, un anticorpo monoclonale mostra la capacità di ridurre la biomarcazione di stress cardiaco e di indurre un rimodellamento strutturale coerente con una potenziale regressione della malattia.
Il messaggio dal congresso AHA 2025 è chiaro:,“Non solo fermare l’amiloidosi, ma iniziare davvero a invertire il danno.”