Artrite reumatoide: rosnilimab – un anticorpo monoclonale sperimentale capace di colpire selettivamente le cellule T “patogene” – induce risposte cliniche significative e durature
I risultati dello studio multicentrico di fase IIb RENOIR, presentati all’ultimo congresso dell’American College of Rheumatology (ACR), hanno mostrato che rosnilimab – un anticorpo monoclonale sperimentale capace di colpire selettivamente le cellule T “patogene” – induce risposte cliniche significative e durature, con un profilo di sicurezza favorevole, suggerendo un potenziale cambio di paradigma nel trattamento dell’artrite reumatoide (AR).
Informazioni su rosnilimab
Rosnilimab è un anticorpo monoclonale di nuova generazione che agisce come agonista selettivo del recettore PD-1 (programmed death-1), un recettore co-inibitorio espresso in modo preferenziale sulla superficie delle cellule T attivate. Attraverso questo meccanismo, rosnilimab interviene a monte dei principali pathway infiammatori, modulando in modo mirato l’attività delle cellule immunitarie responsabili della risposta patologica nell’artrite reumatoide (AR) e in altre malattie autoimmuni, come la colite ulcerosa (UC).
Il farmaco è stato progettato per eliminare selettivamente le cellule T ad alta espressione di PD-1 (PD-1^high) – considerate patogene, in particolare le sottopopolazioni Tph/Tfh (T peripheral helper e T follicular helper) e le cellule T effettrici – e per stimolare in modo agonista le restanti cellule T PD-1+, favorendone uno stato di quiescenza funzionale. In questo modo, rosnilimab mira a riportare il sistema immunitario a una condizione di omeostasi, agendo come una sorta di “reset” immunologico controllato.
Stando ai dati preclinici e traslazionali disponibili, questo ripristino dell’equilibrio immunitario si associa a effetti specifici sia a livello periferico che nel tessuto infiammato, tra cui una riduzione della proliferazione, della migrazione e della secrezione di citochine da parte delle cellule T, nonché una diminuzione della generazione di plasmacellule e, di conseguenza, dei livelli di autoanticorpi.
In studi su campioni di sangue e biopsie sinoviali, il trattamento con rosnilimab ha dimostrato una deplezione superiore al 90% delle cellule T patogene e una downregulation delle firme geniche associate all’attivazione delle cellule T, B e mieloidi, suggerendo un impatto ampio e coerente sui processi infiammatori alla base della malattia.
Rosnilimab è attualmente in fase di sviluppo clinico e la sua sicurezza ed efficacia non sono ancora state valutate da alcuna autorità regolatoria. Tuttavia, i dati finora disponibili indicano un profilo di tollerabilità favorevole e un meccanismo d’azione innovativo, che lo posizionano come una potenziale nuova classe terapeutica per le patologie autoimmuni mediate dalle cellule T.
Razionale e disegno dello studio
Più della metà dei pazienti con artrite reumatoide (AR) necessita, nel corso della malattia, di passare attraverso diverse classi di farmaci biologici o a target sintetici (b/tsDMARDs) a causa di una risposta insufficiente o di una perdita di efficacia nel tempo.
L’obiettivo dello studio di fase IIb RENOIR è stato quello di valutare l’efficacia e la sicurezza di rosnilimab, dotato di un meccanismo d’azione innovativo rispetto alle opzioni terapeutiche già disponibili per l’AR.
Lo studio, avente un disegno multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, ha reclutato pazienti adulti con AR sieropositiva da moderata a severa. I criteri di inclusione prevedevano almeno sei articolazioni dolenti e sei tumefatte, valori di proteina C-reattiva (PCR) ≥3 mg/L, e un trattamento concomitante stabile con csDMARDs (come metotrexato). I partecipanti potevano essere stati sottoposti a trattamento pregresso con, al max due DMARD (biologici o sintetici a target).
In totale, 424 pazienti sono stati randomizzati, secondo uno schema 1:1:1:1 a trattamento con rosnilimab 100 mg o 400 mg ogni 4 settimane, 600 mg ogni 2 settimane, o placebo, per via sottocutanea.
L’endpoint primario dello studio era rappresentato dalla variazione del punteggio DAS28-CRP, indicativo dell’attività di malattia, dopo 12 settimane di trattamento.
Successivamente, i pazienti trattati con rosnilimab che avevano raggiunto una bassa attività di malattia, definita da un CDAI ≤10 alla settimana 14, sono stati ammessi ad una fase di prosecuzione denominata All-Active, nella quale tutti i partecipanti hanno continuato il trattamento con il farmaco fino alla settimana 28. Questa fase di estensione ha permesso di valutare la durata e la stabilità della risposta clinica.
Da ultimo, tutti i pazienti sono stati seguiti per ulteriori dieci settimane senza trattamento (follow-up off-drug), al fine di monitorare la persistenza degli effetti e la sicurezza dopo la sospensione della terapia.
Risultati principali
Dati clinici
Dei 424 pazienti arruolati, il 41% era stato sottoposto a trattamento pregresso con b/tsDMARD, il 95% era sieropositivo al fattore reumatoide (RF) e l’86,6% agli anticorpi anti-CCP. Al basale, il punteggio medio di attività di malattia DAS28-CRP era pari a 5,6, quello medio CDAI a 37,7, mentre i livelli medi di CRP si attestavano su 18 mg/l.
Dall’analisi dei dati è emerso che rosnilimab, a tutti i dosaggi testati, ha raggiunto l’endpoint primario: alla settimana 12 la variazione media di DAS28-CRP è stata di -2,06 (100 mg), -2,12 (400 mg) e -2,06 (600 mg) rispetto a -1,69 nel gruppo placebo (p<0,01).
Le risposte ACR20 sono risultate significativamente superiori in tutti i bracci attivi (69%-74%) rispetto al placebo (52%); inoltre, il farmaco ha determinato riduzioni marcate dei livelli di PCR (-8/–10 mg/l), a fronte di valori sostanzialmente invariati nel gruppo di controllo.
Alla settimana 14, 220 pazienti (69%) trattati con rosnilimab hanno raggiunto un valore di CDAI ≤10 e sono passati alla fase All-Active. In questo gruppo, le risposte cliniche hanno continuato a migliorare fino alla settimana 28: i tassi di risposta ACR50 e ACR70 sono quasi raddoppiati, e la remissione clinica (CDAI ≤2,8) è aumentata fino al 16%-18%.
Durante il periodo di sospensione del trattamento (settimane 26-38), le risposte si sono mantenute stabili, a conferma della persistenza dell’effetto terapeutico. I risultati sono risultati coerenti sia nei pazienti naïve sia in quelli già esposti a trattamento pregresso con bDMARD o tsDMARD.
Dati di laboratorio
Le analisi biologiche e traslazionali hanno evidenziato una rapida e profonda deplezione (>90%) delle cellule T PD-1^high patogene nel sangue periferico, con mantenimento del numero totale di cellule T, in linea con la persistenza della risposta clinica.
Le biopsie sinoviali effettuate alla settimana 6 (n=24) hanno confermato una riduzione >90% delle cellule T patogene e una downregulation delle firme geniche associate all’attivazione delle cellule T, B e mieloidi, ad indicare un effetto modulatore ampio e coerente del trattamento sul processo infiammatorio a livello tissutale.
Safety
Rosnilimab è risultato ben tollerato in tutto il corso dello studio. Solo il 7% dei partecipanti ha interrotto il trattamento prima della settimana 12 e il 4% durante la fase All-Active.
Non si sono verificati decessi, neoplasie o infezioni gravi tali da richiedere la sospensione del farmaco.
Gli eventi avversi, prevalentemente lievi o moderati e di tipo infettivo, sono stati lievemente più frequenti nei gruppi attivi, ma con incidenza complessiva simile al placebo.
Riassumendo
In conclusione, i risultati del trial RENOIR hanno dimostrato che rosnilimab esercita un’azione potente e selettiva contro le cellule T “patogene”, con effetti clinicamente significativi e duraturi nei pazienti con AR moderata-severa.
La deplezione mirata delle cellule T PD-1^high, associata alla conservazione del resto del comparto immunitario, rappresenta un approccio terapeutico innovativo e potenzialmente vantaggioso rispetto alle terapie oggi disponibili.
Il farmaco, sviluppato da AnaptysBio (San Diego, USA), è attualmente oggetto di studio anche in altre patologie infiammatorie autoimmuni, come la colite ulcerosa, con risultati attesi a breve.
Rosnilimab si profila dunque come una nuova frontiera terapeutica capace di agire in modo selettivo e “a monte” dei meccanismi immunitari dell’AR, offrendo nuove prospettive di trattamento per i pazienti refrattari o non responsivi alle terapie convenzionali.
Bibliografia
Graf J et al. Rosnilimab, a Selective and Potent Depleter of Pathogenic T Cells, Demonstrates Efficacy, Safety, and Translational Proof of Mechanism in a Rheumatoid Arthritis Phase 2B Trial [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2025; 77 (suppl 9).