Tra le persone con sola obesità o con obesità e diabete di tipo 2, semaglutide alla dose di 7,2 mg è risultato significativamente superiore al placebo e alla dose di 2,4 mg nella riduzione del peso corporeo
Tra le persone con sola obesità o con obesità e diabete di tipo 2, semaglutide alla dose di 7,2 mg è risultato significativamente superiore al placebo e alla dose di 2,4 mg nella riduzione del peso corporeo, come evidenziato dai risultati dei trial di fase IIIb STEP UP e STEP UP T2D presentati al congresso 2025 della Società Italiana dell’Obesità (SIO).
Semaglutide sottocutaneo alla dose settimanale di 2,4 mg è approvato per la gestione del peso negli adulti con obesità o sovrappeso in presenza di almeno una complicanza correlata all’obesità, tuttavia molte persone con sola obesità o con obesità e diabete non riescono a raggiungere gli obiettivi di riduzione del peso corporeo con questa dose.
L’obiettivo di due studi presentati al congresso era valutare l’efficacia e la sicurezza di una nuova dose di mantenimento di semaglutide pari a 7,2 mg in soggetti con sola obesità (STEP UP) e in pazienti con obesità e diabete di tipo 2 (STEP UP T2D).
Disegno dello studio STEP UP
STEP UP era uno studio di fase IIIb, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo e con farmaco attivo, condotto in 95 ospedali, ambulatori specialistici e centri medici distribuiti in 11 paesi. Lo studio ha coinvolto adulti con un BMI di almeno 30 kg/m², senza diagnosi di diabete.
Un totale di 1.407 partecipanti è stato assegnato in modo casuale, con un rapporto 5:1:1, a ricevere semaglutide sottocutaneo una volta alla settimana alla dose di 7,2 mg (n=1.005), 2,4 mg (n=201) oppure placebo (n=201), in associazione a un intervento sullo stile di vita, per una durata di 72 settimane. Il 73,7% dei pazienti era di sesso femminile, l’età media era 47 anni, il peso corporeo medio era 113,0 kg e l’indice di massa corporea (BMI) medio era 39,9 kg/m².
Gli endpoint co-primari erano la variazione percentuale del peso corporeo e la percentuale di soggetti che aveva ottenuto una riduzione del peso di almeno il 5% con semaglutide 7,2 mg rispetto al placebo, dal basale alla settimana 72. Gli endpoint secondari includevano la variazione percentuale del peso corporeo con semaglutide 7,2 mg rispetto a 2,4 mg, la variazione della circonferenza della vita (in cm), e la quota di pazienti che aveva ottenuto riduzioni del peso corporeo di almeno il 10%, 15%, 20% e 25% rispetto al placebo, e di almeno il 20% e 25% rispetto alla dose di 2,4 mg. La sicurezza è stata valutata in tutti i partecipanti che avevano ricevuto almeno una dose del farmaco in studio.
Semaglutide 7,2 mg significativamente superiore sia al placebo che alla dose di 2,4 mg nella riduzione del peso corporeo
La riduzione media del peso corporeo è risultata maggiore con semaglutide 7,2 mg rispetto a 2,4 mg (–18,7% vs –15,6%; differenza stimata di trattamento, ETD, –3,1%; p<0,0001) e rispetto al placebo (–18,7% vs –3,9%; ETD –14,8%; p<0,0001).
I partecipanti trattati con semaglutide 7,2 mg avevano una probabilità significativamente maggiore rispetto al gruppo placebo di raggiungere riduzioni del peso corporeo di almeno il 5% (odds ratio, OR, 12,1; p<0,0001), il 10% (OR 14,5; p<0,0001), il 15% (OR 20,3; p<0,0001), il 20% (OR 27,3; p<0,0001) e di almeno il 25% (OR 127,4; p<0,0001).
Rispetto al gruppo trattato con la dose di 2,4 mg, i pazienti sottoposti a semaglutide 7,2 mg avevano una probabilità maggiore di raggiungere riduzioni del peso corporeo di almeno il 20% (OR 1,8; p=0,0006) e di almeno il 25% (OR 2,4; p<0,0001).
«Questo suggerisce che la dose di 7,2 mg potrebbe offrire benefici aggiuntivi per i pazienti che necessitano di una maggiore riduzione del peso corporeo, e la stratificazione dei pazienti che potrebbero trarre vantaggio dalla dose più elevata avrà un ruolo importante nella gestione dell’obesità» hanno scritto gli autori dello studio.
Sono anche stati rilevati miglioramenti significativi della circonferenza vita con semaglutide 7,2 mg rispetto al placebo (ETD –11,7 cm; p<0,0001). Inoltre, al termine dello studio, il 43,2% dei partecipanti trattati con semaglutide 7,2 mg ha raggiunto un BMI inferiore a 30 kg/m².
Sono stati osservati miglioramenti più marcati anche nei fattori di rischio cardiovascolare, tra cui la circonferenza vita, la pressione arteriosa, i lipidi e la proteina C reattiva ad alta sensibilità, così come nei parametri del metabolismo glucidico, inclusi l’emoglobina glicata (HbA1c) e la glicemia plasmatica a digiuno, con semaglutide 7,2 mg rispetto al placebo: Sono inoltre stati rilevati ulteriori miglioramenti, seppur modesti, con semaglutide 7,2 mg rispetto alla dose di 2,4 mg.
Massa muscolare preservata anche triplicando la dose
La composizione corporea complessiva è migliorata con semaglutide aggregato rispetto al placebo, con una riduzione predominante della massa grassa rispetto alla massa magra. Il volume totale di grasso è diminuito del 25,1% con semaglutide aggregato rispetto allo 0,9% con placebo (ETD –24,3%; p<0,0001), mentre il volume della massa magra è diminuito del 6,7% con semaglutide aggregato rispetto a un aumento dello 0,2% con placebo (ETD –7,0%; p=0,14).
Durante il periodo di studio, la variazione media dal basale alla settimana 72 nel numero di ripetizioni del test sit-to-stand di 30 secondi è stata di 2,73 ripetizioni con semaglutide 7,2 mg, 2,82 ripetizioni con semaglutide 2,4 mg e 2,15 ripetizioni con placebo, senza differenze significative tra i gruppi di trattamento.
Il test sit-to-stand, utilizzato nello studio, è uno strumento clinico semplice ma estremamente utile per valutare la preservazione della massa muscolare, in particolare degli arti inferiori. Nel contesto della sarcopenia, dell’obesità o di patologie croniche come il diabete di tipo 2, il numero di ripetizioni eseguite nel test sit-to-stand in 30 secondi può fornire un’indicazione indiretta della quantità e qualità della massa muscolare conservata.
Gli eventi avversi gastrointestinali sono stati più frequenti con semaglutide 7,2 mg (70,8%) rispetto a 2,4 mg (61,2%) o al placebo (42,8%), così come la disestesia (rispettivamente 22,9%, 6,0% e 0,5%). Eventi avversi gravi sono stati riportati dal 6,8% dei pazienti nel gruppo 7,2 mg, dal 10,9% nel gruppo 2,4 mg e dal 5,5% nel gruppo placebo.
In conclusione, semaglutide 7,2 mg si è dimostrato superiore sia al placebo che alla dose di 2,4 mg nella riduzione del peso corporeo, inclusa la capacità di raggiungere riduzioni di almeno il 20% e il 25% nell’arco di 72 settimane. Una percentuale più elevata di partecipanti con prediabete ha raggiunto la normoglicemia con semaglutide 7,2 mg rispetto agli altri gruppi. I parametri metabolici sono migliorati in modo più marcato con la dose di 7,2 mg rispetto a 2,4 mg e al placebo.
I risultati dello studio STEP UP supportano pertanto un profilo beneficio–rischio favorevole per semaglutide 7,2 mg nella gestione del peso in soggetti con obesità, suggerendo che un dosaggio settimanale più elevato fino a 7,2 mg potrebbe offrire benefici clinici superiori nei pazienti che non raggiungono gli obiettivi terapeutici con la dose di 2,4 mg.
Disegno dello studio STEP UP T2D
STEP UP T2D era uno studio clinico di fase IIIb, randomizzato, in doppio cieco, controllato e a tre bracci paralleli, condotto in 68 ospedali, ambulatori specialistici e centri medici situati in Bulgaria, Canada, Ungheria, Polonia, Portogallo, Slovacchia, Sudafrica e Stati Uniti. Lo studio ha coinvolto adulti con un BMI ≥30,0 kg/m² e livelli di emoglobina glicata (HbA1c) compresi tra il 7,0% e il 10,0% (53–86 mmol/mol).
Un totale di 512 partecipanti è stato assegnato in modo casuale, con un rapporto 3:1:1, a ricevere semaglutide sottocutaneo una volta alla settimana alla dose di 7,2 mg (n=307), semaglutide 2,4 mg (n=103) e un placebo (n=102) in associazione a un intervento sullo stile di vita, per una durata complessiva di 72 settimane. Il 51,8% dei pazienti era di sesso femminile, l’età media era 56 anni, il peso corporeo medio 110,1 kg, il BMI medio 38,6 kg/m² e l’emoglobina glicata (HbA1c) media era dell’8,1%.
Gli endpoint co-primari dello studio erano la variazione percentuale del peso corporeo e la proporzione di partecipanti che raggiungeva una riduzione del peso di almeno il 5% con semaglutide 7,2 mg rispetto al placebo. Gli endpoint secondari includevano la quota di soggetti che otteneva riduzioni del peso corporeo di almeno il 10%, 15% e 20%, nonché le variazioni della circonferenza vita (in centimetri) e dei livelli di HbA1c (in percentuale) con semaglutide 7,2 mg rispetto al placebo. L’efficacia è stata valutata in tutti i partecipanti randomizzati, mentre la sicurezza è stata analizzata in coloro che avevano ricevuto almeno una dose del farmaco in studio.
Semaglutide 7,2 mg significativamente superiore al placebo nel ridurre peso, circonferenza della vita e livelli di HbA1c
Rispetto al placebo, semaglutide 7,2 mg ha determinato una riduzione significativamente maggiore del peso corporeo medio (–13,2% vs –3,9%; ETD –9,3%; p<0,0001). Inoltre, una percentuale più elevata di pazienti ha raggiunto riduzioni del peso di almeno il 5% (OR 10,0; p<0,0001), il 10% (OR 11,3; p<0,0001), il 15% (OR 8,1; p<0,0001) e di almeno il 20% (OR 12,3; p=0,0006). Sono stati osservati miglioramenti significativi anche nella circonferenza vita (ETD –6,5 cm; p<0,0001) e nei livelli di HbA1c (ETD –1,5%; p<0,0001).
Effetti simili dei due dosaggi sui parametri metabolici
Rispetto alla dose di 2,4 mg, semaglutide 7,2 mg ha comportato una riduzione del peso corporeo pari al 13,2% vs 10,4% e ha mostrato una proporzione numericamente superiore di partecipanti che hanno raggiunto le diverse soglie di riduzione del peso corporeo. Le analisi esplorative hanno inoltre suggerito una maggiore riduzione del peso corporeo assoluto e del BMI, un miglioramento più marcato del colesterolo HDL, un numero più elevato di pazienti che hanno raggiunto un BMI inferiore a 27 kg/m² e una quota maggiore di soggetti che hanno ridotto l’uso di farmaci antipertensivi.
Le due dosi di semaglutide hanno prodotto riduzioni simili della circonferenza della vita, della HbA1c media, della pressione arteriosa sistolica, della proteina C reattiva ad alta sensibilità, della glicemia plasmatica a digiuno e dell’insulina sierica a digiuno. Inoltre, percentuali comparabili di partecipanti hanno raggiunto le soglie prestabilite di riduzione della HbA1c.
«Riguardo al controllo glicemico, la riduzione dell’HbA1c è risultata sovrapponibile tra i due dosaggi, confermando il noto effetto dose-dipendente dei GLP-1 agonisti: il miglioramento glicemico si ottiene già a dosaggi inferiori rispetto a quelli necessari per la massima efficacia sulla perdita di peso» ha commentato il relatore prof. Paolo Sbraccia, Ordinario presso l’Università di Roma Tor Vergata e Direttore del Centro Obesità del Policlinico Universitario. «Tuttavia, il numero di punti percentuali di riduzione dell’HbA1c resta clinicamente significativo».
Profilo di sicurezza e tollerabilità sovrapponibile tra le due dosi di semaglutide
Il rischio di ipoglicemia di grado 2-3 è risultato basso e comparabile tra i gruppi trattati con semaglutide e il gruppo placebo. Gli eventi avversi gastrointestinali sono stati riportati dal 53,1% dei soggetti nel gruppo 7,2 mg, dal 51,5% nel gruppo 2,4 mg e dal 25,5% nel gruppo placebo. Gli eventi avversi gravi sono stati segnalati dal 9,1% del gruppo 7,2 mg, dall’8,7% del gruppo 2,4 mg e dall’8,8% del gruppo placebo. La disestesia è risultata più frequente con semaglutide 7,2 mg (18,9%) rispetto a semaglutide 2,4 mg (4,9%) e al placebo (nessun caso).
Come ha spiegato Sbraccia, sul fronte della sicurezza, meritano attenzione due aspetti. Il primo riguarda gli eventi avversi gastrointestinali, noti e attesi con i GLP-1 agonisti. «Ci si potrebbe aspettare una maggiore incidenza con il dosaggio più alto, anche in virtù della titolazione rapida da 2,4 a 7,2 mg. Tuttavia, il disegno dello studio prevedeva una randomizzazione 3:1:1, con tre volte più pazienti nel braccio 7,2 mg rispetto agli altri» ha osservato. « È quindi fondamentale considerare le percentuali e non i numeri assoluti. In effetti, le percentuali di eventi gastrointestinali sono simili tra i due dosaggi attivi, e la percentuale di interruzione del trattamento è addirittura leggermente inferiore nel gruppo 7,2 mg».
Il secondo aspetto riguarda la disestesia, segnalata in una percentuale più che tripla di pazienti trattati con la dose di 7,2 mg rispetto a 2,4 mg. «Si tratta di una differenza significativa che merita attenzione» ha continuato. «Tuttavia, questo evento non ha comportato differenze in termini di interruzione del trattamento, infatti solo un paziente ha sospeso la terapia per questo motivo, e nella maggior parte dei casi il sintomo è regredito spontaneamente. L’andamento temporale mostra una maggiore incidenza nelle prime settimane, seguita da una progressiva attenuazione fino alla scomparsa, con un profilo sovrapponibile tra i due dosaggi».
In sintesi, il dosaggio di 7,2 mg si è dimostrato altamente efficace nel ridurre peso, BMI e parametri correlati nei pazienti con diabete di tipo 2, che notoriamente presentano maggiori difficoltà nel raggiungere obiettivi di perdita ponderale. Anche quando la significatività statistica non è raggiunta, il trend è sempre favorevole, ha concluso il relatore.
«Dal punto di vista della sicurezza, il profilo è sovrapponibile a quello della dose di 2,4 mg, fatta eccezione per la disestesia, che tuttavia si è rivelata transitoria e clinicamente gestibile. Va inoltre sottolineata l’assenza di ipoglicemia, nonostante i pazienti fossero in terapia concomitante, confermando la sicurezza dei GLP-1 agonisti anche a dosaggi tripli rispetto a quelli attualmente approvati per l’obesità».
Referenze
Wharton S et al. Once-weekly semaglutide 7·2 mg in adults with obesity (STEP UP): a randomised, controlled, phase 3b trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025 Sep 14:S2213-8587(25)00226-8.
Lingvay I et al. Once-weekly semaglutide 7·2 mg in adults with obesity and type 2 diabetes (STEP UP T2D): a randomised, controlled, phase 3b trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025 Sep 14:S2213-8587(25)00225-6