Carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio esteso, Fda approva la combinazione di urbinectedina e atezolizumab
Food and Drug Administration (FDA) ha approvato l’uso di lurbinectedina (Zepzelca, Jazz Pharmaceuticals/PharmaMar) in combinazione con atezolizumab (Tecentriq, Roche/Genentech) – sia in formulazione endovenosa sia subcutanea con hyaluronidase-tqjs – come terapia di mantenimento di prima linea per i pazienti adulti con carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio esteso (ES-SCLC), la forma più aggressiva e difficile da trattare di questa neoplasia.
L’indicazione riguarda pazienti la cui malattia non sia progredita dopo un ciclo di induzione con atezolizumab e chemioterapia a base di carboplatino ed etoposide.
Razionale terapeutico
Lurbinectedina è un agente alchilante che si lega ai residui di guanina del Dna, inibendo la trascrizione oncogenica nelle cellule tumorali e nei macrofagi associati al tumore. Dal 2020 era già autorizzato negli Stati Uniti per pazienti con SCLC metastatico recidivato dopo terapia a base di platino. L’associazione con atezolizumab, un inibitore del checkpoint PD-L1, mira a prolungare i benefici della terapia di induzione sfruttando un duplice meccanismo: citotossico diretto e immuno-modulante.
I risultati dello studio IMforte
L’approvazione si fonda sui dati del trial di fase III IMforte (NCT05091567), presentati al congresso ASCO e valutati con priority reviewdall’FDA. Lo studio ha arruolato 483 pazienti con ES-SCLC non progrediti dopo 4 cicli di induzione. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere Lurbinectedina + Atezolizumab endovena oppure atezolizumab da solo, fino a progressione o tossicità inaccettabile.
Sopravvivenza libera da progressione (PFS): 5,4 mesi con la combinazione vs 2,1 mesi con atezolizumab da solo, corrispondenti a una riduzione del 46% del rischio di progressione (HR 0,54; p<0.0001).
Sopravvivenza globale (OS): 13,2 mesi contro 10,6 mesi rispettivamente, con una riduzione del 27% del rischio di morte (HR 0,73; p=0.0174).
Questi risultati non solo confermano un beneficio clinicamente significativo, ma superano leggermente anche i 12,3 mesi di OS riportati nello studio IMpower133 che nel 2019 aveva portato all’approvazione di atezolizumab in prima linea per l’ES-SCLC.
Il professor Luis Paz-Ares, tra i principali investigatori, ha definito la combinazione un potenziale “nuovo standard di cura come terapia di mantenimento in questa popolazione di pazienti”.
Sicurezza e tollerabilità
Come riportato dall’Fda, il profilo di sicurezza richiede particolare attenzione.
Per lurbinectedina le avvertenze riguardano mielosoppressione, epatotossicità, rischio di necrosi da stravaso, rabdomiolisi e tossicità embrio-fetale.
Per atezolizumab (in entrambe le formulazioni) sono riportati rischi di reazioni immuno-mediate gravi o fatali, reazioni da infusione, complicanze da trapianto allogenico e tossicità embrio-fetale.
Modalità di somministrazione
Il regime terapeutico approvato prevede la somministrazione di lurbinectedina per via endovenosa alla dose di 3,2 mg/m² ogni 21 giorni. In combinazione, atezolizumab può essere somministrato sempre per via endovenosa secondo diversi schemi: 840 mg ogni due settimane, 1200 mg ogni tre settimane oppure 1680 mg ogni quattro settimane, a seconda delle necessità cliniche.
È disponibile inoltre la formulazione sottocutanea, denominata Hybreza, che associa 1875 mg di atezolizumab a 30.000 unità di ialuronidasi, da somministrare ogni tre settimane. In tutti i casi, il trattamento viene proseguito fino a quando la malattia rimane sotto controllo o fino alla comparsa di effetti collaterali non tollerabili.
Un’approvazione globale sotto Project Orbis
La revisione è stata condotta nell’ambito di Project Orbis, l’iniziativa della Fda che consente la valutazione simultanea dei dossier oncologici con altre agenzie regolatorie. Per questa approvazione hanno collaborato le autorità di Australia, Canada, Israele e Svizzera, con revisioni ancora in corso in questi Paesi.
L’impatto sulle linee guida e sulla pratica clinica
Il carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio esteso rimane una patologia ad alta mortalità, con progressione rapida e opzioni terapeutiche limitate. La combinazione Lurbinectedina + Atezolizumab rappresenta il primo approccio di mantenimento combinato approvato dall’Fda in questo setting, con dati solidi a supporto sia della PFS che della OS.
Questa approvazione segna un passo avanti concreto nella gestione di una malattia che, pur rappresentando solo circa il 13-15% dei tumori polmonari, contribuisce in modo rilevante alla mortalità oncologica globale.
L’approvazione Fda ha avuto un immediato riflesso nelle linee guida: la combinazione Tecentriq + Zepzelca è stata inserita nelle NCCN Guidelines come opzione preferita in prima linea per l’ES-SCLC. La raccomandazione è attualmente classificata come categoria 2A, leggermente inferiore alla categoria 1 ottenuta dal regime originario con Tecentriq più chemioterapia, ma comunque sufficiente a consolidarne l’uso nella pratica clinica quotidiana.
In pratica, ciò significa che oggi il trattamento standard si articola in due fasi: una fase iniziale con atezolizumab+ chemioterapia, seguita da una fase di mantenimento con la combinazione Tecentriq + Zepzelca, che si pone come nuovo benchmark di efficacia.
Il confronto con gli studi in corso
Il successo di IMforte avrà inevitabili ricadute sullo sviluppo di nuovi regimi terapeutici nello stesso setting. In particolare, influenzerà la valutazione dei risultati di trial attualmente in corso:
DeLLphi-305 (Amgen), che studia l’aggiunta dell’anticorpo bispecifico Imdelltra, un T-cell engager diretto contro DLL3, alla terapia di mantenimento con Imfinzi (durvalumab). Lo studio, avviato a giugno 2024, utilizza Imfinzi in monoterapia come braccio di confronto.
Rosetta Lung-01 (BioNTech/Bristol Myers Squibb), che esplora l’anticorpo bispecifico pumitamig (BNT327) diretto contro PD-L1 e VEGF, sempre in prima linea per l’ES-SCLC.
Entrambi questi studi dovranno misurarsi, inevitabilmente, con i risultati di IMforte, che ha innalzato l’asticella degli endpoint di efficacia. Per la comunità scientifica, ogni nuova evidenza in questo campo sarà letta alla luce del “nuovo standard” rappresentato da atezolizumab+ lurbinectedina .
Un passo avanti, ma non la meta finale
Nonostante il progresso, restano alcune criticità. L’estensione della sopravvivenza globale di pochi mesi, pur clinicamente significativa, non risolve l’urgenza di trattamenti più duraturi per una malattia che resta tra le più aggressive. Inoltre, la tossicità cumulativa della combinazione e la gestione della qualità di vita dei pazienti sono aspetti che necessitano di ulteriori studi.
Tuttavia, l’impatto di IMforte è innegabile: la combinazione è oggi un nuovo punto di riferimento che non solo cambia la pratica clinica, ma ridisegna l’agenda della ricerca. Ogni nuovo farmaco o combinazione in arrivo nell’ES-SCLC dovrà dimostrare di saper fare meglio o almeno pari a quanto mostrato da lurbinectedina + atezolizumab.
Fonte:
Comunicato Fda leggi