Bristol Myers Squibb ha annunciato dati promettenti da EXCALIBER-RRMM, uno studio clinico di fase 3 che valuta iberdomide per il mieloma multiplo
Bristol Myers Squibb ha annunciato dati promettenti da EXCALIBER-RRMM, uno studio clinico di fase 3 che valuta iberdomide, un modulatore cereblon E3 ligasi di nuova generazione (CELMoD), in combinazione con daratumumab e desametasone in pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario (RRMM).
Secondo un’analisi ad interim programmata, l’associazione con iberdomide ha determinato un miglioramento statisticamente significativo dei tassi di malattia minima residua (MRD) negativa rispetto al braccio di controllo, che prevedeva daratumumab, bortezomib e desametasone. Questo risultato, ritenuto clinicamente rilevante, ha indotto il comitato indipendente di monitoraggio dati (DMC) a raccomandare la prosecuzione dello studio senza modifiche, così da valutare anche l’altro endpoint primario, la sopravvivenza libera da progressione (PFS), insieme agli endpoint secondari di sopravvivenza globale, tasso di risposta e qualità della vita.
Perché la MRD conta
Il concetto di minimal residual disease è oggi uno degli strumenti più innovativi per valutare l’efficacia delle terapie onco-ematologiche. Indica la presenza, spesso invisibile ai metodi diagnostici convenzionali, di cellule tumorali residue dopo il trattamento. Nel mieloma multiplo, l’ottenimento della negatività della MRD non implica la completa eradicazione della malattia, ma rappresenta un forte predittore di remissioni più durature e di un possibile prolungamento della sopravvivenza.
Le tecniche di nuova generazione, come il next-generation sequencing (NGS) e la next-generation flow cytometry (NGF), permettono di individuare una cellula malata su 100.000 o addirittura su un milione di cellule sane. Questa sensibilità sta trasformando la MRD in un endpoint surrogato di crescente importanza negli studi clinici, tanto che diverse autorità regolatorie hanno iniziato a riconoscerne il valore per accelerare la valutazione di nuovi farmaci.
Iberdomide e la nuova classe dei CELMoD
Iberdomide appartiene a una nuova generazione di molecole sviluppate da Bristol Myers Squibb, i CELMoD (Cereblon E3 Ligase Modulators), nate dall’esperienza ventennale dell’azienda nella protein degradation mirata.
Questo approccio terapeutico si fonda sulla capacità di “indirizzare” specifiche proteine patologiche verso la degradazione intracellulare, aprendo la strada al trattamento di target finora considerati “undruggable”. Gli immunomodulatori (IMiD), già parte integrante dello standard terapeutico nel mieloma multiplo, rappresentano la prima generazione di questi farmaci. Iberdomide, invece, è pensato per essere più potente e selettivo, con un profilo di sicurezza più favorevole, e potrebbe costituire la base di nuovi schemi di trattamento in combinazione con altri agenti.
«I risultati di EXCALIBER-RRMM rafforzano la nostra leadership nella ricerca sulle terapie di degradazione proteica mirata», ha dichiarato Anne Kerber, vicepresidente senior e responsabile dello sviluppo in ematologia, oncologia e terapie cellulari di Bristol Myers Squibb. «Iberdomide rappresenta il primo di una nuova classe di molecole, i CELMoD, e potrebbe diventare una piattaforma fondamentale su cui costruire le terapie future per i pazienti affetti da mieloma multiplo».
First in class
Iberdomide può essere considerato un first-in-class, perché è il primo rappresentante della nuova classe dei CELMoD (Cereblon E3 Ligase Modulators) ad aver raggiunto studi clinici di fase avanzata con risultati positivi.
Gli IMiD (lenalidomide, pomalidomide, talidomide) appartengono a una generazione precedente di molecole immunomodulanti che agiscono anch’esse attraverso cereblon, ma i CELMoD sono stati progettati per avere una maggiore potenza nell’indurre la degradazione selettiva delle proteine target, una più ampia finestra terapeutica, un profilo di sicurezza differenziato e la possibilità di combinazioni più flessibili con altri agenti, come daratumumab.
In questo senso, se i dati dello studio EXCALIBER-RRMM verranno confermati anche sugli endpoint di sopravvivenza libera da progressione e sopravvivenza globale, iberdomide non solo consoliderebbe il suo ruolo da first-in-class, ma potrebbe anche diventare la nuova piattaforma su cui costruire regimi combinatori per il mieloma multiplo recidivato o refrattario.
Lo studio EXCALIBER-RRMM
EXCALIBER-RRMM è un trial multicentrico, randomizzato e a due stadi, che coinvolge circa 664 pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario. Dopo una prima fase di valutazione della dose, è stata identificata quella ottimale di 1,0 mg di iberdomide. Nella seconda fase, i pazienti sono stati randomizzati a ricevere iberdomide + daratumumab + desametasone (IberDd) oppure daratumumab + bortezomib + desametasone (DVd), uno schema considerato standard in questo setting di malattia.
Gli obiettivi primari sono la negatività della MRD e la sopravvivenza libera da progressione, mentre tra gli endpoint secondari figurano la sopravvivenza globale, la risposta complessiva, la durata della risposta e il tempo alla successiva terapia.
I dati finora disponibili mostrano che l’associazione con iberdomide ha raggiunto in maniera significativa il primo degli endpoint principali. Sul piano della sicurezza, il profilo di tollerabilità risulta coerente con quanto osservato in precedenti studi, senza emergere nuovi segnali rilevanti.
Prospettive e impatto clinico
Il mieloma multiplo è una neoplasia del sangue complessa e caratterizzata da recidive frequenti, che rendono necessario il continuo sviluppo di terapie innovative. Nonostante i progressi degli ultimi due decenni, i pazienti che vanno incontro a ricadute dopo diverse linee di trattamento mantengono una prognosi sfavorevole. In questo contesto, un farmaco come iberdomide potrebbe rappresentare un’importante risorsa, introducendo una nuova classe terapeutica e ampliando le possibilità di combinazione con anticorpi monoclonali e altri agenti mirati.
Il risultato intermedio di EXCALIBER-RRMM non sancisce ancora la vittoria definitiva: resta da confermare il beneficio sulla progression-free survival e, soprattutto, sulla sopravvivenza globale, endpoint che richiederanno tempi più lunghi per una valutazione completa. Tuttavia, la dimostrazione di un aumento significativo della MRD negativa è un passo rilevante che potrebbe anticipare scenari clinici in cui la malattia viene controllata più a lungo e in modo più profondo.
Bristol Myers Squibb ha annunciato l’intenzione di discutere i dati con le autorità regolatorie, aprendo così la strada a un potenziale percorso di approvazione futura. Se i risultati verranno confermati, iberdomide potrebbe diventare il primo rappresentante di una nuova classe terapeutica approvata per il mieloma multiplo, con la possibilità di ridisegnare gli standard di trattamento per i pazienti recidivati o refrattari.