Paracetamolo e ibuprofene nel primo anno di vita: nessun aumento del rischio di eczema e bronchiolite secondo nuovi studi
Gli episodi di eczema e bronchiolite non differiscono in modo significativo tra i bambini esposti a paracetamolo rispetto a quelli esposti a ibuprofene nel primo anno di vita. Queste sono le principali conclusioni dello studio PIPPA Tamariki (The Paracetamol and Ibuprofen in the Primary Prevention of Asthma), uno studio multicentrico presentato al congresso ERS di Amsterdam da ricercatori neozelandesi che ha confrontato l’impiego di paracetamolo e ibuprofene durante il primo anno di vita.
Razionale e obiettivi dello studio
L’eczema è la malattia cutanea più comune dell’infanzia, con una prevalenza fino al 25%, raggiungendo il picco nel primo anno di vita, mentre la bronchiolite rappresenta la principale causa di ospedalizzazione nei neonati. È nota anche una correlazione tra bronchiolite precoce, respiro sibilante ricorrente e sviluppo successivo di asma.
Paracetamolo e ibuprofene vengono utilizzati durante il primo anno di vita come farmaci sintomatici antipiretici/analgesici. Il paracetamolo è un analgesico con effetti centrali e una certa inibizione periferica non selettiva della COX. I meccanismi dell’effetto analgesico centrale non sono del tutto chiari. L’ibuprofene, invece, agisce sul metabolismo dell’acido arachidonico e dei suoi prodotti (eicosanoidi) ed ha un ruolo principale nell’infiammazione; è un farmaco antinfiammatorio non steroideo che inibisce entrambe le vie della sintesi dei prostanoidi.
Già nel 2008, uno studio internazionale su oltre 200.000 bambini aveva suggerito una possibile associazione tra esposizione a paracetamolo nel primo anno di vita e aumento del rischio di eczema e asma negli anni successivi, stimando che il farmaco potesse essere coinvolto fino nel 22% dei casi di asma infantile. Tuttavia, non era chiaro se il legame fosse dovuto al farmaco stesso o all’infezione che ne motivava l’uso come analgesico/antipiretico, rappresentando un possibile bias da confondimento per indicazione.
Per chiarire questa incertezza, in Nuova Zelanda è stato condotto il trial Tamariki, con l’obiettivo primario di verificare se il paracetamolo, rispetto all’ibuprofene, aumentasse il rischio di asma a sei anni. Tra gli endpoint secondari figuravano anche il rischio di sviluppo di eczema, bronchiolite e la sicurezza dei farmaci nel primo anno di vita.
Disegno dello studio
Il Tamariki Trial (NdR: Tamariki vuol dire “bambino” in lingua Maori) è uno studio multicentrico randomizzato di superiorità, condotto in aperto, che ha arruolato 3.923 bambini nati tra il 2018 e il 2023, esclusi i prematuri estremi, con follow-up fino a sei anni. Nel primo anno di vita, i partecipanti venivano randomizzati all’uso esclusivo di paracetamolo o ibuprofene per tutti i casi di febbre o dolore. I farmaci erano somministrati gratuitamente e sia i medici di base sia le strutture ospedaliere seguivano le indicazioni del protocollo.
I dati sugli endpoint venivano raccolti a intervalli regolari (1, 3, 6, 9 e 12 mesi) e, grazie al sistema sanitario nazionale neozelandese, è stato possibile accedere in modo completo e affidabile ai dati ospedalieri e alle prescrizioni farmacologiche.
La diagnosi di eczema si basava sui criteri diagnostici vigenti nel Regno Unito o sui ricoveri ospedalieri per eczema, mentre la bronchiolite era definita dal ricovero ospedaliero per questa condizione. Sono stati monitorati anche eventi avversi gravi, come infezioni, emorragie gastrointestinali e insufficienza epatica o renale, per valutare la sicurezza dei farmaci.
L’analisi principale è stata effettuata secondo il principio “intention to treat” (ITT), con analisi secondarie per aggiustare possibili fattori confondenti, analisi per protocollo e analisi esplorative sull’intero dataset.
Risultati principali
La dose mediana di paracetamolo somministrata era di 16 mg/kg (IQR: 8–29), mentre quella di ibuprofene era di 10 mg/kg (IQR: 4–21), differenza dovuta alle diverse frequenze di somministrazione (tre volte al giorno per il paracetamolo e quattro volte al giorno per l’ibuprofene). Nonostante un minimo “crossover” tra i trattamenti, la quantità di dosi extra è risultata molto ridotta.
Per quanto riguarda l’eczema, il 16,2% dei bambini nel gruppo paracetamolo ha sviluppato la malattia rispetto al 15,4% nel gruppo ibuprofene, con una differenza di rischio pari a 0,8%. La bronchiolite si è manifestata nel 4,9% dei bambini trattati con paracetamolo e nel 4,3% di quelli trattati con ibuprofene, con una differenza di rischio di 0,7%.
Questi risultati sono stati confermati sia nell’analisi per protocollo sia dopo aggiustamento per potenziali fattori confondenti. Non sono emerse differenze nemmeno per quanto riguarda i ricoveri per infezioni o eventi avversi gravi, né per complicanze maggiori come sanguinamenti gastrointestinali o insufficienza epatica o renale.
Implicazioni cliniche
Il trial Tamariki fornisce quindi evidenze solide che l’uso di paracetamolo o ibuprofene al bisogno nel primo anno di vita non modifica il rischio di eczema o bronchiolite. L’approccio multiplo dello studio, con diverse definizioni di eczema e bronchiolite e molteplici analisi statistiche, ha sempre confermato lo stesso risultato: non vi è alcuna prova che il paracetamolo aumenti il rischio di queste patologie rispetto all’ibuprofene. Questi dati rassicurano medici e genitori sulla sicurezza di entrambi i farmaci nei neonati, confermando che possono essere usati con fiducia per il trattamento sintomatico di febbre e dolore.
Durante la discussione al congresso, la prof.ssa Ozge Yilmaz (Manisa Celal Bayar University, Turchia) ha sottolineato l’importanza di distinguere tra esposizione pre-natale e post-natale ai farmaci analgesici e anti-infiammatori, considerando anche la predisposizione genetica, e ha auspicato ulteriori studi fino ai tre anni di età.
Limiti dello studio
Lo studio presenta alcuni limiti: tra questi segnaliamo, in primis, l’impossibilità di effettuare uno studio in cieco (open-label), l’assenza di un gruppo placebo (eticamente non sostenibile) e un certo grado di crossover tra i trattamenti. . Vi è stato inoltre un minimo crossover tra i trattamenti. Tuttavia, la grande numerosità campionaria, l’elevato tasso di completezza dei dati e l’uso di definizioni multiple e approcci statistici diversi conferiscono robustezza ai risultati.
Bibliografia
Dalziel S et al. Paracetamol compared to ibuprofen as required for pain or fever:
One-year outcomes for eczema and bronchiolitis in the PIPPA Tamariki RCT. Presentation ID 1110; ERS 2025, Amsterdam.