Presentato un trial che amplia le conoscenze sull’efficacia di vericiguat nei pazienti con Insufficienza cardiaca ambulatoriale con frazione di eiezione ridotta (HFrEF) senza peggioramento recente
Al Congresso 2025 della Società Europea di Cardiologia (ESC), sono stati presentati i risultati dello studio clinico di Fase III VICTOR (Vericiguat Global Study in Participants with Chronic Heart Failure), contemporaneamente pubblicati su The Lancet.
Si tratta di un trial che amplia le conoscenze sull’efficacia di vericiguat, (stimolatore della guanilato ciclasi solubile) nei pazienti con Insufficienza cardiaca ambulatoriale con frazione di eiezione ridotta (HFrEF) senza peggioramento recente, in pazienti trattati con contemporanea terapia di fondo.
Lo studio VICTOR ha dimostrato che l’aggiunta di vericiguat alla terapia standard riduce in modo significativo la mortalità cardiovascolare e totale, con un impatto particolarmente rilevante sulla morte improvvisa e per scompenso cardiaco.
In precedenza, lo studio cardine VICTORIA aveva dimostrato il beneficio del farmaco nei pazienti più fragili, recentemente ospedalizzati per scompenso, VICTOR ha invece esplorato l’impiego in una popolazione più stabile, ambulatoriale, ottimamente trattata secondo le linee guida. I risultati, pur non raggiungendo significatività statistica sull’endpoint primario, hanno mostrato una riduzione rilevante della mortalità cardiovascolare e totale, aprendo nuove prospettive per il posizionamento clinico di vericiguat.
Michele Senni, Professore all’Università Bicocca e Direttore del Dipartimento cardiovascolare degli ospedali riuniti di Bergamo e uno tra i massimi esperti di scompenso cardiaco e coinvolto nel trial, ha sottolineato il valore di questo studio: «Credo che VICTOR diventi complementare allo studio VICTORIA. Se quest’ultimo aveva arruolato pazienti più gravi, con un’ospedalizzazione recente, qui abbiamo una popolazione molto diversa: pazienti più stabili, ambulatoriali, con meno eventi attesi, ma trattati al meglio delle conoscenze disponibili».
Disegno dello studio VICTOR
Lo studio VICTOR è stato concepito come un trial multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, con l’obiettivo di valutare l’efficacia e la sicurezza di vericiguat in una popolazione di pazienti con insufficienza cardiaca cronica a frazione di eiezione ridotta (HFrEF, ≤40%). A differenza di precedenti studi, i pazienti arruolati non avevano avuto episodi recenti di scompenso – nessun evento entro i sei mesi precedenti – e presentavano sintomi riconducibili a una classe II-IV secondo la classificazione NYHA.
Nel complesso, sono stati coinvolti 6.105 pazienti adulti, caratterizzati da un livello di trattamento particolarmente ottimizzato secondo le linee guida. La grande maggioranza dei partecipanti era infatti già in terapia con farmaci considerati pilastri della gestione dell’HFrEF: il 78% riceveva antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi (MRA), il 56% era trattato con inibitori del recettore dell’angiotensina-neprilisina (ARNI), mentre il 59% assumeva inibitori di SGLT2.
Le caratteristiche cliniche di questa popolazione confermano il profilo di stabilità dei pazienti inclusi nello studio. Circa la metà non aveva mai avuto una precedente ospedalizzazione per scompenso cardiaco e quasi un terzo non necessitava di terapia diuretica al momento dell’arruolamento.
Senni ha richiamato alcuni aspetti metodologici: «Per l’inclusione erano richiesti NT-proBNP <6000 e una frazione di eiezione <45%. È stato accettato anche un filtrato glomerulare ≥15, il valore più basso mai adottato per un farmaco nello scompenso. Inoltre, circa il 50% dei pazienti non era mai stato ospedalizzato e il 30% non assumeva diuretici. Questo dimostra che VICTOR ha esplorato il farmaco in un contesto clinico nuovo, quello del paziente stabile».
In sintesi, il disegno dello studio VICTOR si è focalizzato su una coorte di pazienti con HFrEF ambulatoriali, clinicamente stabili ma comunque sintomatici, già sottoposti a terapie moderne e complete. Questo aspetto lo rende un landmark trial nel panorama dello scompenso cardiaco, poiché esplora il ruolo di vericiguat in una popolazione reale e ben trattata, andando a colmare un gap ancora poco indagato nella gestione clinica di questa patologia.
Risultati principali
I risultati principali dello studio VICTOR hanno mostrato che l’aggiunta di vericiguat alla terapia ottimizzata secondo le linee guida non ha determinato una riduzione statisticamente significativa dell’endpoint composito primario, costituito da morte cardiovascolare o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca, rispetto al placebo. Tuttavia, al di là di questo dato formale, sono emersi alcuni segnali di grande interesse clinico.
In primo luogo, si è osservata una riduzione della mortalità cardiovascolare nei pazienti trattati con vericiguat, accompagnata anche da una riduzione della mortalità totale, un risultato del tutto inatteso in una popolazione caratterizzata da stabilità clinica e da un trattamento farmacologico già ottimale. Analisi più approfondite hanno inoltre evidenziato che il farmaco è stato associato a una riduzione del 25% della morte improvvisa e del 29% della morte per scompenso cardiaco, due esiti di estrema rilevanza clinica.
Il dato più rilevante, secondo Senni, riguarda la mortalità: “Inaspettatamente, abbiamo osservato una riduzione significativa della mortalità cardiovascolare e totale. Ma soprattutto vericiguat riduce sia la morte improvvisa che quella per scompenso cardiaco, rispettivamente del 25% e del 29%. Si tratta di un risultato straordinario, perché la morte improvvisa è l’evento più difficile da accettare per noi clinici: arriva senza preavviso, e avere un farmaco che la riduce è un messaggio molto forte”.
Senni ha poi riflettuto sul perché non si sia vista una riduzione significativa delle ospedalizzazioni: «Il motivo è la tipologia di pazienti arruolati: troppo stabili. In questa popolazione gli eventi di ricovero sono pochi. Tuttavia, se allarghiamo la definizione di worsening heart failure includendo anche l’intensificazione della terapia diuretica, lo studio diventa significativo anche in questo endpoint. Questo è un aspetto che le future ricerche dovranno considerare».
Sul fronte della sicurezza, i dati hanno confermato quanto già noto dagli studi precedenti: il profilo rischio-beneficio di vericiguat è rimasto stabile e non sono emerse nuove segnalazioni di eventi avversi, rafforzando così la solidità del farmaco come potenziale opzione terapeutica.
La pooled analysis con lo studio VICTORIA
Un altro elemento di rilievo è l’analisi combinata dei due grandi trial, VICTORIA e VICTOR, che ha incluso oltre 11.000 pazienti con HFrEF in diversi gradi di severità.
“Per la prima volta abbiamo due studi di fase III che coprono l’intero spettro di rischio dei pazienti con HFrEF – ha spiegato Senni –. La pooled analysis dimostra che vericiguat riduce in maniera significativa l’endpoint primario, la mortalità cardiovascolare e le ospedalizzazioni. È la conferma che il farmaco agisce indipendentemente dal profilo di rischio del paziente. Così come per gli SGLT2-inibitori abbiamo parlato di efficacia irrespective of ejection fraction, qui possiamo parlare di un farmaco che funziona irrespective of patient risk”.
Implicazioni cliniche: verso un nuovo standard?
Il meccanismo d’azione di vericiguat, stimolatore della guanilato ciclasi solubile (sGC), lo distingue dagli altri farmaci per lo scompenso: agisce sulla via NO–sGC–cGMP, migliorando la funzione endoteliale, riducendo il post-carico e influenzando favorevolmente la funzione miocardica.
Alla luce dei dati, vericiguat si candida a diventare un potenziale “quinto pilastro” della terapia dello scompenso cardiaco a frazione di eiezione ridotta, accanto a beta-bloccanti, ARNI/ACE-inibitori, MRA e SGLT2-inibitori.
“Credo che gli estensori delle linee guida debbano considerare seriamente vericiguat come quinto pilastro – conclude Senni –. La riduzione della mortalità non può essere ignorata. Le ospedalizzazioni sono influenzate da differenze geografiche e organizzative, ma la morte è la morte, e la riduzione della morte improvvisa è un risultato che cambia la prospettiva. Questo farmaco offre un beneficio che si aggiunge e non si sovrappone agli altri trattamenti: un vero valore aggiunto per i nostri pazienti”.
Conclusioni
Lo studio VICTOR, insieme a VICTORIA, amplia il quadro delle evidenze su vericiguat. Pur con le differenze nei criteri di arruolamento e negli endpoint primari, i due trial forniscono una visione complementare e coerente: vericiguat non solo riduce la progressione clinica dello scompenso, ma dimostra un impatto rilevante sulla mortalità.
Alla luce dei dati presentati, la discussione nelle future linee guida internazionali appare inevitabile. L’ipotesi di un “quinto pilastro terapeutico” nello scompenso cardiaco HFrEF non è più solo suggestiva, ma trova basi concrete in evidenze cliniche robuste e riproducibili.