Uno studio di coorte non ha trovato differenze significative nel rischio di disturbi microvascolari retinici tra allopurinolo e febuxostat nei pazienti affetti da gotta
Uno studio di coorte recentemente pubblicato su Scientific Reports non ha trovato differenze significative nel rischio di disturbi microvascolari retinici tra allopurinolo e febuxostat nei pazienti affetti da gotta. Lo studio ha utilizzato i dati provenienti dal database del Servizio Sanitario Nazionale Coreano, concentrandosi su pazienti di età ≥40 anni, non sottoposti a precedenti terapie ipouricemizzanti per ≥12 mesi.
Razionale e disegno dello studio
Alcuni studi recenti che hanno messo a confronto le terapie ipouricemizzanti (ULT) – in particolare gli inibitori della xantina ossidasi (XOI) febuxostat e allopurinolo – hanno evidenziato un rischio più elevato di mortalità per tutte le cause e di mortalità cardiovascolare (CV) con febuxostat rispetto ad allopurinolo, ricordano i ricercatori nell’introduzione allo studio Tuttavia, la stragrande maggioranza di questi studi si è concentrata sugli eventi macrovascolari a scapito di quelli microvascolari.
Di qui il nuovo studio, che si è proposto di confrontare il rischio di disturbi microvascolari retinici in pazienti con gotta che avevano iniziato un trattamento con allopurinolo rispetto a febuxostat.
A tal scopo, i ricercatori hanno utilizzato il database del Servizio Sanitario Nazionale Coreano (KNHIS) 2011-2019, che raccoglie dati longitudinali sui pazienti dalla nascita alla morte di tutti i cittadini della Corea del sud. Il database include dati demografici, codici di diagnosi della Classificazione Internazionale delle Malattie, 10ª Revisione (ICD10), procedure, registri di dispensazione farmaceutica e tipologia di intervento medico erogato – cioè ambulatoriale, ricovero o intervento di pronto soccorso.
Sono stati selezionati pazienti di età ≥40 anni con codici ICD10 di diagnosi di gotta che avevano iniziato un trattamento con febuxostat o allopurinolo.
Per essere inclusi nello studio, i pazienti non dovevano essere stati trattati con ULT per ≥12 mesi prima della prima dispensazione di uno dei due farmaci. Sono stati esclusi i pazienti con diagnosi di disturbi coroidei o retinici, come retinopatia diabetica, diabete di tipo 1, cancro o malattia renale cronica.
I pazienti sono stati stratificati in sottogruppi con diabete mellito (DM) e senza DM sulla base del riscontro di diabete mellito di tipo 2 (T2DM) al basale, definito a sua volta sulla presenza o assenza di codici ICD10 per T2DM.
Sono stati esclusi dallo studio quei pazienti che, pur non presentando codici ICD10 per T2DM, utilizzavano farmaci antidiabetici.
Endpoint dello studio
I ricercatori hanno definito l’endpoint primario come un composito di disturbi retinici rappresentati da complicanze microvascolari, come occlusioni vascolari retiniche, emorragia e altri cambiamenti nell’aspetto vascolare retinico.
Gli endpoint secondari hanno riguardato i singoli componenti dell’endpoint primario; tuttavia, data la probabilità di progressione del DM in presenza di gotta, la retinopatia diabetica è stata inclusa come endpoint secondario solo nel sottogruppo con DM.
Risultati principali
Un totale di 405.445 nuovi utilizzatori di allopurinolo (n = 321.365 senza DM, n = 84.080 con DM) e 131.783 nuovi utilizzatori di febuxostat (n = 97.917 senza DM, n = 33.866 con DM) è stato identificato.
Dopo aver incrociato i dati relativi a questi pazienti in base al propensity score secondo uno schema 1:1, sono state generate 118.376 coppie di pazienti che avevano iniziato un trattamento con allopurinolo e febuxostat, con 89.642 coppie nel sottogruppo senza DM e 27.834 coppie nel sottogruppo con DM. Le covariate di base erano ben bilanciate, e l’età media era pari a 55,5 e a62,9 anni nei gruppi senza DM e con DM, rispettivamente.
L’analisi aggregata ha indicato un rischio di disturbi microvascolari retinici per 100 persone-anno pari a 0,88 tra gli utilizzatori di allopurinolo e a 0,93 tra gli utilizzatori di febuxostat su una media di 223 giorni di follow-up.
L’ hazard ratio (HR) relativo al confronto tra allopurinolo e febuxostat, corretto in base al propensity score, è risultato pari a 0,98 (IC95%: 0,83-1,15).
Il sottogruppo senza DM ha mostrato un rischio di disturbi microvascolari retinici pari a 0,77 nei pazienti trattati con allopurinolo e a 0,81 in quelli trattati con febuxostat (HR:0,94; IC95%:0,76-1,15), mentre il sottogruppo con DM ha presentato un rischio di 1,15 nei pazienti trattati con allopurinolo e di 1,26 in quelli trattati con febuxostat (HR:1,05; IC95%, 0,8-1,39).
Implicazioni dello studio
Lo studio suggerisce che non vi siano differenze clinicamente significative in termini di rischio di disturbi microvascolari retinici tra i pazienti trattati con allopurinolo e quelli trattati con febuxostat, indipendentemente dalla presenza di diabete mellito o da un profilo cardiovascolare a rischio.
Le implicazioni sono rilevanti perché i risultati si pongono in linea con studi e trial clinici precedenti che non avevano riscontrato differenze per gli outcome macrovascolari, fornendo dunque un quadro rassicurante sulla sicurezza cardiovascolare del febuxostat.
Questo dato appare particolarmente utile per particolari contesti geografici, come la Corea, in cui l’elevata prevalenza dell’allele HLA-B*5801 rende più problematico l’impiego di allopurinolo a causa del rischio di sindrome da ipersensibilità.
Inoltre, la ricerca contribuisce a rafforzare l’idea che le malattie microvascolari e macrovascolari, pur condividendo numerosi fattori di rischio, debbano essere considerate e valutate come entità indipendenti.
Punti di forza e di debolezza dello studio
Tra i punti di forza, lo studio si distingue innanzitutto per la sua originalità, essendo il primo ad aver confrontato in una vasta coorte nazionale il rischio di disturbi microvascolari retinici. Le analisi sono state condotte in maniera dettagliata, includendo sia i sottogruppi di pazienti con diabete di tipo 2 e con alto rischio cardiovascolare, sia gli outcome secondari individuali, sempre con risultati coerenti.
Un ulteriore elemento di solidità è rappresentato dall’impiego di un database nazionale, che garantisce un’ampia rappresentatività e una buona generalizzabilità dei dati.
Tuttavia, non mancano i limiti. Gli outcome clinici sono stati identificati attraverso codici ICD-10, e sebbene la loro accuratezza per le malattie oftalmiche sia elevata, rimane la possibilità di misclassificazione.
Non solo: l’assenza di dati clinici diretti, come i valori di acido urico o di emoglobina glicata, limita la capacità di valutare in maniera precisa la severità delle patologie di base, lasciando spazio a bias da confondimento residuo.
Inoltre, essendo uno studio osservazionale basato su dati amministrativi, non è possibile escludere del tutto la presenza di altri bias non misurati.
Si segnala, da ultimo, che l’attenzione dei ricercatori si è concentrata esclusivamente sui disturbi retinici, senza estendere l’analisi ad altri outcome microvascolari che avrebbero potuto offrire un quadro più completo della sicurezza a lungo termine.
Bibliografia
Kim MJ et al. Comparative risk of retinal microvascular disorders in patients with gout initiating febuxostat versus allopurinol: a population-based cohort study. Sci Rep 15, 28939 (2025).
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