Nei pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B, un trattamento di prima linea a durata fissa con l’anticorpo bispecifico epcoritamab, in combinazione, dà ottimi risultati
Nei pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B, un trattamento di prima linea a durata fissa con l’anticorpo bispecifico epcoritamab, in combinazione con polatuzumab vedotin, rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (il regime pola-R-CHP) è in grado di indurre risposte robuste e durature. Lo evidenziano i risultati del braccio 3 dello studio di fase 1b/2 EPCORE NHL-5, presentati al congresso annuale della European Hematology Association (EHA), a Milano.
Nello specifico, l’aggiunta di epcoritamab a pola-R-CHP ha consentito, con un follow-up mediano di 16,1 mesi (range 0,3-23,9), il raggiungimento di un tasso di risposta globale (ORR) del 100%, con un tasso di risposta completa (CRR) del 97% e un tasso di risposta parziale del 3%, con risposte rapide e durature.
Il regime ha mostrato, inoltre, un profilo di sicurezza favorevole, con eventi avversi gestibili e nessuna tossicità dose-limitante (DLT) osservata.
«Questi risultati promettenti si confrontano favorevolmente con quelli che si ottengono con altri regimi di trattamento in prima linea e potrebbero consentire il raggiungimento di tassi di guarigione più elevati per i pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule in prima linea rispetto allo standard di cura», ha affermato Daniel Alan Kerr, del Tampa General Cancer Institute, durante la presentazione dei dati. Pertanto, ha aggiunto l’autore, «vale la pena eseguire ulteriori studi sull’impiego di epcoritamab in combinazione con pola-R-CHP nel linfoma diffuso a grandi cellule B in prima linea».
Lo studio EPCORE NHL-5
Il terzo braccio dello studio EPCORE NHL-5 (NCT05283720) ha arruolato pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B CD20-positivo confermato istologicamente, inclusi quelli con linfoma diffuso a grandi cellule B non altrimenti specificato, come quelli de novo o trasformato istologicamente da un linfoma follicolare o linfoma della zona marginale, linfoma double-hit o triple-hit e linfoma follicolare di grado 3B.
I pazienti dovevano avere almeno 18 anni, una malattia di nuova diagnosi e non trattata in precedenza; un performance status (PS) ECOG non superiore a 2, un punteggio dell’International Prognostic Index (IPI) compreso fra 2 e 5, e una malattia misurabile.
Epcoritamab è stato somministrato effettuando uno step-up del dosaggio nel ciclo 1 per mitigare il rischio di tossicità: 0,16 mg il giorno 1, 0,8 mg il giorno 8 e la dose piena di 24 mg o 48 mg il giorno 15. Dal secondo al quarto ciclo, la dose piena è stata somministrata nei giorni 1, 8 e 15, mentre dal quinto all’ottavo ciclo solo il giorno 1. Ogni ciclo aveva una durata di 21 giorni.
Polatuzumab vedotin è stato somministrato alla dose di 1,8 mg/kg il giorno 1, rituximab alla dose di 375 mg/m² il giorno 1, ciclofosfamide alla dose di 750 mg/m² il giorno 1, doxorubicina alla dose di 50 mg/m² e prednisone alla dose di 100 mg nei primi cinque giorni di ogni ciclo.
L’endpoint primario era la DLT di epcoritamab più gli agenti antineoplastici. Tra gli altri endpoint chiave vi erano l’ORR e il CRR valutati dagli sperimentatori, il tempo di risposta e il tempo di raggiungimento della risposta completa, oltre alla sicurezza. Tra gli endpoint esplorativi, invece, vi erano le analisi di alcuni biomarcatori e la farmacocinetica.
I partecipanti sono stati sottoposti anche a una profilassi della sindrome da rilascio di citochine (CRS) con difenidramina, paracetamolo e corticosteroidi, da somministrare con le prime quattro dosi di epcoritamab. Sebbene inizialmente si raccomandassero 100 mg di prednisone per 4 giorni, al momento della presentazione si raccomandavano 15 mg di desametasone per 4 giorni. Era obbligatorio anche il trattamento con il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) o con G-CSF pegilato.
Caratteristiche dei pazienti
L’età mediana dei pazienti era pari a 64 anni (range: 24-76) e quasi la metà (49%) aveva un’età pari o superiore a 65 anni. Il 51% dei partecipanti erano donne e la maggior parte aveva una malattia in stadio IV secondo Ann Arbor (65%), un sottotipo di linfoma diffuso a grandi cellule B (92%), linfoma diffuso a grandi cellule B de novo (94%) e una malattia bulky di dimensioni inferiori a 6 cm (73%). Circa il 54% aveva origine da cellule B del centro germinativo (GCB).
Il PS ECOG era pari a 0 nel 57% dei casi, 1 nel 32% e 2 nell’11%, mentre i punteggi IPI erano pari a 0 nel 6% dei casi, 2 nel 19%, 3 nel 47% e 4-5 nel 28%.
L’84% dei pazienti aveva una malattia extranodale allo screening e il tempo mediano intercorso tra la diagnosi e la prima dose di epcoritamab era pari a 0,7 mesi (range: 0,3-4).
La data di cut-off per la presentazione era l’1 ottobre 2024. A quel momento, l’86% dei pazienti aveva completato il trattamento con epcoritamab, mentre il 14% lo aveva interrotto, più comunemente a causa di eventi avversi (5%), seguiti da altre ragioni (5%) e dal COVID-19 (3%). L’86% aveva completato anche il trattamento con pola-R-CHP.
La durata mediana dell’esposizione a epcoritamab era di 5,1 mesi (range: 0,03-6,5), con un numero mediano di 8 cicli effettuati (range: 1-8). Il 65% ha avuto ritardi o interruzioni delle somministrazioni a causa di eventi avversi. La durata mediana dell’esposizione a pola-R-CHP era pari a 3,7 mesi (range: 0,2-4,8), con un numero mediano di 6 cicli mediamente effettuati (range: 1-6). Riduzioni di dose/ritardi nelle somministrazioni e interruzioni delle somministrazioni a causa di eventi avversi si sono resi necessari rispettivamente nel 14% e 41% dei pazienti.
Risposte rapide e durature
I pazienti hanno risposto precocemente al trattamento, con un tempo mediano di ottenimento della risposta di 2,7 mesi (range: 1,3-3,3) e un tempo mediano di ottenimento della risposta completa di 2,8 mesi (range: 1,3-10,9).
Inoltre, le risposte si sono dimostrate durature, con mediana della durata della risposta e di durata della risposta completa entrambe non raggiunte (NR). Anche la sopravvivenza libera da progressione (PFS) a 2 anni non era stata ancora raggiunta al momento del cut-off dei dati.
Risultati promettenti anche nei sottogruppi ed MRD-negatività rapida e sostenuta
Anche i risultati delle analisi dei sottogruppi sono stati promettenti.
In particolare, il CRR è risultato del 100% (IC al 95% 82,4%-100%) nei pazienti di età inferiore ai 65 anni (19) e 93,8% (IC al 95% 69,8%-99,8%) nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni (16), 92,9% (IC al 95% 66,1%-99,8%) nei pazienti con non più di una sede malattia extranodale (14) e 100% (IC al 95% 83,9%-100%) nei pazienti con due o più sedi extranodali (21), di nuovo 100% (IC al 95% 86,8%-100%) nei pazienti con linfoma bulky di dimensione inferiore a 6 cm (26) e 88,9% (IC al 95% 51,8%-99,7%) nei pazienti con linfoma di dimensione pari a 6 cm (9).
Scomponendo i risultati in base al punteggio IPI, si è osservato un CRR del 100% (IC al 95% 59,0%-100) nei pazienti con un punteggio pari a 2 (7), 94,1% (IC al 95% 71,3%-99,9%) nei pazienti con un punteggio pari a 3 (17) e 100% (IC al 95% 66,4%-100%) nei pazienti con un punteggio pari a 4 o 5 (9).
Scomponendo i risultati in base al PS ECOG, i pazienti con PS pari a 0 o 1 (31) hanno mostrato un CRR del 96,9% (IC al 95% 83,8%-99,9%) e quelli con PS pari a 2 (3) un CRR del 100% (IC al 95% 29,2%-100%).
Kerr ha anche riferito che si è raggiunta rapidamente la negatività della malattia minima residua (MRD) in una percentuale considerevole di pazienti. Infatti, il tasso di negatività della MRD il giorno 1 del ciclo 3 è risultato dell’81% in tutti i pazienti e dell’83% tra coloro che avevano raggiunto una risposta completa.
Eventi avversi gestibili
«Gli eventi avversi sono stati gestibili e il profilo di sicurezza è risultato in linea con i risultati precedenti», ha affermato l’autore.
Eventi avversi emersi a seguito del trattamento di qualsiasi grado sono stati segnalati nel 97% dei pazienti e il 92% era correlato a epcoritamab, mentre eventi avversi di grado 3/4 sono stati riportati nel 76% dei pazienti, il 57% associato a epcoritamab, ed eventi avversi ravi seri sono stati osservati nel 54% dei pazienti, il 46% correlati a epcoritamab.
L’8% dei pazienti ha sviluppato un evento avverso che ha richiesto la sospensione di epcoritamab, il 3% correlato al farmaco. Un evento avverso è stato di grado 5 e non è stato determinato se fosse collegato a epcoritamab.
Kerr ha sottolineato come non si siano osservate DLT, né casi di sindrome neurotossica associata a cellule effettrici immunitarie (ICANS), né sindrome da lisi tumorale (TLS) clinica.
Gli eventi avversi manifestati durante il trattamento e che si sono verificati in almeno il 20% dei pazienti sono stati la neutropenia (grado 1/2 0%; grado 3/4: 65%), la CRS (51%; 0%), l’anemia (13%; 19%), la nausea (30%; 0%), la diarrea (27%; 0%), il COVID-19 (22%; 3%), l’astenia (22%; 3%), la stipsi (22%; 0%), la neuropatia periferica (22%; 0%) e le infezioni delle vie respiratorie superiori (22%; 0%).
CRS con tempistica prevedibile e sempre risolta
La CRS si è sviluppata nel 51% dei pazienti ed è stata di grado 1 nel 35% dei pazienti e di grado 2 nel 16%. Il tempo mediano di insorgenza del primo evento è stato di 16 giorni (range: 3-39), e tutti i casi si sono risolti in un tempo mediano di 2 giorni (range: 1-6).
Per la profilassi della CRS sono stati utilizzati desametasone (30%), altri corticosteroidi (68%) e fluidi per endovenosa (24%), mentre per gestire la CRS, una volta sviluppatasi, sono stati impiegati tocilizumab (19%), corticosteroidi (8%), tocilizumab più corticosteroidi (3%) e fluidi endovena (5%).
«La tempistica della CRS è stata prevedibile e ha coinciso con il picco di interleuchina-6 (IL-6)» ha spiegato Kerr. La maggior parte delle CRS, infatti, si è verificata dopo la prima dose completa del ciclo 1, il giorno 15, ed è stata principalmente confinata al primo ciclo di trattamento, mentre è stato osservato un aumento prevedibile dell’IL-6 24 ore dopo la prima dose completa di trattamento del ciclo 1, il giorno 16.
Profilo farmacocinetico paragonabile alla monoterapia
Quanto al profilo farmacocinetico di epcoritamab più pola-R-CHP, è risultato paragonabile a quanto osservato con epcoritamab in monoterapia nei linfomi a grandi cellule B recidivanti o refrattari e nel linfoma follicolare dopo la prima dose completa di 48 mg.
Inoltre, gli sperimentatori hanno riportato che i livelli di cellule T CD8-positive e dei subset della memoria effettrici sono aumentati a seguito del trattamento con la combinazione, così come i livelli delle cellule T CD8-positive proliferanti Ki67-positive.
«Il trattamento con epcoritamab più pola-R-CHP si associa a un’espansione delle cellule T della memoria effettrici CD8-positive e un aumento dell’espressione dei marcatori funzionali e di differenziazione», ha detto Kerr.
Riassumendo
In conclusione, in pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B di nuova diagnosi, con un follow-up di 16,1 mesi, il trattamento con epcoritamab + pola-R-CHP a durata fissa, ha continuato a mostrare ORR e CRR elevati in tutti i sottogruppi analizzati, senza che siano emersi nuovi segnali di sicurezza.
I dati continuano a suffragare l’osservazione che l’aggiunta di epcoritamab allo standard of care di prima linea produca risposte profonde e durature.
La CRS è stata prevalentemente di basso grado, con tempi di insorgenza prevedibili, e gestibile.
Questi dati confermano i risultati precedenti, dimostrano la versatilità di epcoritamab sottocute e suffragano le potenzialità di questa promettente combinazione terapeutica, epcoritamab più pola-R-CHP, per il trattamento di prima linea dei pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B.
Bibliografia
D. Kerr, et al. Durable efficacy with fixed-duration epcoritamab + polatuzumab vedotin, rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, and prednisone (Pola-R-Chp) for 1l diffuse large B-cell lymphoma (EPCORE NHL-5). EHA 2025; abstract S247. leggi