Epcoritamab si conferma come uno degli anticorpi bispecifici più interessanti e promettenti per il trattamento dei linfomi non-Hodgkin in stadio avanzato
Epcoritamab si conferma come uno degli anticorpi bispecifici più interessanti e promettenti per il trattamento dei linfomi non-Hodgkin in stadio avanzato. La conferma arriva dai dati di due studi importanti appena presentati al congresso della European Hematology Association (EHA), a Francoforte.
Si tratta dei dati aggiornati dello studio EPCORE NHL-1, nel quale questo bispecifico è stato testato in monoterapia in pazienti con linfoma a grandi cellule B ricaduto/refrattario, e dei risultati dello studio EPCORE NHL-2, nel quale è stato impiegato, invece, in combinazione con rituximab più lenalidomide (il regime R2) in pazienti affetti da linfoma follicolare ricaduto/refrattario, ad alto rischio.
Secondo i nuovi dati dello studio EPCORE NHL-1, il trattamento con epcoritamab in monoterapia continua a dimostrare di produrre risposte profonde e durature, e outcome a lungo termine favorevoli, con un profilo di sicurezza gestibile, in pazienti con linfoma a grandi cellule B ricaduto/refrattario. Nella nuova analisi, con un follow-up di 20 mesi, il tasso di risposta obiettiva (ORR) è risultato superiore al 60% e quello di risposta completa circa del 40%. Inoltre, la mediana della durata della risposta (DOR) è risultata superiore all’anno (15,5 mesi) e le risposte si sono ottenute rapidamente, dopo un tempo mediano di poco più di un mese (1,4 mesi).
Nello studio EPCORE NHL-2, l’aggiunta di epcoritamab al regime R2 ha dimostrato di produrre riposte profonde e durature in un’ampia coorte di pazienti con linfoma follicolare ricaduto/refrattario, con un ORR altissimo, quasi del 100%, un tasso di riposta metabolica completa pure molto elevato, quasi 90%, e gli ottimi risultati si sono ottenuti indipendentemente dal fatto che i pazienti fossero andati in progressione entro 24 mesi dalla chemioimmunoterapia di prima linea o presentassero altre caratteristiche di altro rischio.
Epcoritamab, nuovo bispecifico con somministrazione sottocute
I pazienti con linfoma a grandi cellule B ricaduto/refrattario hanno tuttora una prognosi sfavorevole. Fra questi, coloro che hanno mostrato una refrattarietà primaria al trattamento, quelli con linfoma double-hit/triple-hit e quelli già trattati senza successo con cellule CAR-T o comunque arrivati a linee avanzate di trattamento hanno tipicamente la prognosi peggiore. Pertanto, per questi pazienti persiste un bisogno di opzioni terapeutiche efficaci e tollerabili, in grado di indurre risposte rapide e durature e fornire benefici a lungo termine.
Epcoritamab è un nuovo anticorpo bispecifico first-in-class CD3XCD20 che si somministra per via sottocutanea e ha dimostrato in analisi preliminari di esercitare una potente attività antitumorale contro diversi tipi di linfoma non-Hodgkin, sia in monoterapia, sia in combinazione con diversi standard-of-care.
Nello studio EPCORE-NHL-1, epcoritamab in monoterapia ha già dimostrato in un’analisi precedente di produrre risposte profonde e durature in pazienti con linfoma a grandi cellule B ricaduto/refrattario e grazie ai risultati di questo trial nel maggio scorso ha avuto il via libera della Food and drug administration per il trattamento di pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B non altrimenti specificato, incluso il linfoma diffuso a grandi cellule B derivante da linfoma indolente e il linfoma a cellule B di alto grado, recidivati o refrattari dopo due o più linee di terapia sistemica. Le due aziende che stanno sviluppando il farmaco (AbbVie e GenMab) hanno già presentato la domanda di approvazione di questa indicazione di epcoritamab anche alla European medicines agency.
Al congresso dell’EHA dell’anno scorso erano stati presentati nella sessione plenaria risultati della fase di espansione dello studio relativi alla coorte di pazienti con linfoma a grandi cellule B, che comprendeva 139 pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), 9 con linfoma a cellule B di alto grado (HGBCL), quattro con linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B (PMBCL) e cinque con linfoma follicolare (FL), con circa 10 mesi di follow-up. Al meeting di quest’anno, Wojciech Jurczak, dell’Msc National Research Institute Of Oncology di Cracovia (Polonia) e gli altri autori hanno presentato nuovi dati con un follow-up più lungo, con una mediana di 20 mesi.
Lo studio EPCORE NHL-1
Lo studio EPCORE NHL-1 (NCT03625037) è un trial multicentrico internazionale di fase 1/2 che ha arruolato pazienti con neoplasie a cellule B mature recidivanti/refrattarie, CD20-positive. I pazienti eleggibili dovevano avere un performance status ECOG non superiore a 2 ed essere stati sottoposti in precedenza ad almeno due linee di terapia, comprendenti almeno un anticorpo monoclonale anti-CD20. Inoltre, era consentito un precedente trattamento con le cellule CAR-T.
I partecipanti sono stati trattati con epcoritamab per via sottocutanea al dosaggio raccomandato per la fase 2, cioè 48 mg una volta alla settimana durante i primi tre cicli, ogni 2 settimane durante i cicli da 4 a 9 e una volta ogni 4 settimane dal ciclo 10 in poi. Il trattamento è proseguito fino alla progressione della malattia o al manifestarsi di una tossicità inaccettabile.
L’endpoint primario dello studio era l’ORR valutato da un comitato di revisori indipendenti, mentre gli endpoint secondari chiave comprendevano la durata della risposta (DOR), il tempo di risposta, la sopravvivenza libera da progressione (PFS), la sopravvivenza globale (OS), il tasso di risposta completa, e la sicurezza/tollerabilità.
Popolazione di pazienti altamente refrattari
La popolazione analizzata era formata in gran parte da pazienti altamente refrattari, sottolineano gli autori.
Infatti, nei 157 pazienti con linfoma a grandi cellule B ricaduto/refrattario inclusi complessivamente nello studio, la mediana delle linee di terapia effettuate in precedenza era pari a 3 (range: 2-11) e il 70% dei pazienti ne aveva già effettuate almeno 3.
Inoltre, la maggior parte dei pazienti (il 61%) aveva mostrato una refrattarietà primaria e la stragrande maggioranza (l’83%) era risultata refrattaria all’ultima terapia sistemica, mentre tre quarti dei pazienti erano risultati refrattari ad almeno due linee consecutive di terapia.
Non solo. Il 39% dei pazienti era già stato sottoposto a una terapia con cellule CAR-T e il 75% di essi era andato in progressione entro 6 mesi dalla somministrazione delle CAR-T.
Tasso di risposta superiore al 60% e risposte durature
Al momento del cut-off dei dati (18 novembre 2022), nei 157 pazienti con linfoma a grandi cellule B arruolati nello studio, 36 permanevano in trattamento con epcoritamab.
L’ORR è risultato del 63%, con un tasso di risposta completa del 39,5% e un tasso di risposta parziale del 22%. «Sono risultati di risposta molto importanti, se consideriamo che la popolazione in studio era rappresentata da pazienti che per la maggior parte – in oltre l’80% dei casi – erano risultati refrattari all’ultima linea di terapia», ha rimarcato Zinzani.
Nel sottogruppo di 139 pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B, il risultato è stato simile: l’ORR è risultato del 62% e il tasso di risposta completa del 40%.
La durata mediana della risposta completa è risultata di 20,8 mesi sia considerando l’intera coorte di pazienti con linfoma a grandi cellule B sia il sottogruppo con linfoma diffuso a grandi cellule B. «Aumentando il follow-up, si inizia a vedere un plateau, a partire dal quindicesimo mese, nella curva della durata della risposta», ha osservato l’esperto.
La mediana di OS è risultata di 18,5 mesi (IC al 95% 11,7-NR) nell’intera coorte con linfoma a grandi cellule B e 19,4 mesi (IC al 95% 11,7-NR) nel sottogruppo con linfoma diffuso a grandi cellule B.
In entrambe le popolazioni, tuttavia, nei pazienti che hanno ottenuto una risposta completa né la mediana di PFS né la mediana di OS sono state raggiunte.
Inoltre, nei 62 pazienti con linfoma a grandi cellule B che hanno raggiunto una risposta completa gli autori hanno stimato una PFS a 12 e a 15 mesi rispettivamente dell’87% e 81% e un’OS a 12 e a 15 mesi rispettivamente del 95% e 88%. Nel sottogruppo di pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B, i tassi corrispondenti sono risultati rispettivamente dell’86% e 80% per la PFS e 94% e 89% per l’OS.
«L’OS è altissima e risulta superiore a quella che si osserva nei pazienti trattati con cellule CAR-T, un approccio con il quale i bispecifici potrebbero entrare in competizione», ha commentato Zinzani.
Epcoritamab ben tollerato
Nel complesso, nello studio EPCORE-NHL-1 epcoritamab è stato ben tollerato e ha mostrato un profilo di sicurezza gestibile. Inoltre, i dati riportati ora a Francoforte sono risultati coerenti con quelli dell’analisi precedente.
La maggior parte degli eventi avversi è stata di basso grado e si è manifestata per lo più durante i primi 3 cicli di trattamento.
Gli eventi avversi più comuni di qualsiasi grado insorti in corso di trattamento sono stati la sindrome da rilascio di citochine (CRS) (51%), la neutropenia (24%), la piressia (24%), l’affaticamento (23%), la nausea (22%) e la diarrea (21 %).
La CRS, riferiscono gli autori, è stata prevedibile, gestibile e principalmente di basso grado. Inoltre, si è sviluppata principalmente dopo la prima dose piena di epcoritamab, con un esordio dopo un tempo mediano di 20 ore dopo la prima dose piena. Il problema si è risolto nel 99% dei casi ed entro un tempo mediano di 2 giorni.
«Epcoritamab è un farmaco che si è dimostrato molto maneggevole, e con un profilo di tossicità decisamente migliore rispetto a quello delle CAR-T, soprattutto relativamente alle tossicità specifiche di questi due approcci terapeutici immunologici: da una parte la CRS e dall’altro la tossicità neurologica. Inoltre, con epcoritamab non si è vista quella tossicità ematologica autoimmmune che spesso si osserva nel paziente trattato con le CAR-T e che può durare anche 3-4 mesi», ha sottolineato Zinzani.
«Questi dati pongono le basi per la valutazione di epcoritamab in studi di fase 3 attualmente in corso in diverse linee di trattamento e in combinazione con vari altri trattamenti», scrivono Jurczak e i colleghi nelle loro conclusioni.
Outcome subottimali nei pazienti con linfoma follicolare ad alto rischio
Una delle combinazioni già allo studio è quella con il regime R2 per i pazienti con linfoma follicolare, sperimentata nello studio EPCORE NHL-2, di cui sono stati presentati i risultati in una sessione orale del congresso europeo da Anna Sureda, direttrice del Dipartimento di Ematologia e del Programma di trapianto di cellule staminali emopoietiche dell’Institut Català d’Oncologia, IDIBELL, dell’Università di Barcellona e dell’Hospitalet de Llobregat, sempre a Barcellona.
Nel suo intervento, l’autrice ha spiegato che nonostante i progressi terapeutici, gli outcome dei pazienti con linfoma follicolare ricaduto/refrattario ricaduti/refrattari che presentano caratteristiche di alto rischio sono subottimali. Gli outcome sono particolarmente sfavorevoli nei pazienti con POD24, per i quali non esiste uno standard-of-care consolidato, e in quelli doppiamente refrattari, refrattari, cioè, sia a un agente anti-CD20 sia a un agente alchilante. Da qui la necessità di nuove opzioni di trattamento per questi pazienti.
La Sureda ha poi spiegato che vi è un forte razionale preclinico per la combinazione di epcoritamab con il regime R2. Infatti, i due trattamenti hanno meccansimi d’azione che non si sovrappongono e le proprietà immnomodulanti di lenalidomide potrebbero aumentare il potenziale terapeutico di epcoritamab.
Lo studio EPCORE NHL-2
Per testare questa ipotesi, gli autori hanno disegnato lo studio EPCORE NHL-2, un trial multicentrico internazionale di fase 1b/2, in aperto, volto a valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica, la farmacodinamica e i biomarcatori, l’immunogenicità e l’efficacia preliminare di epcoritamab in combinazione con altri agenti terapeutici standard nei pazienti con linfoma non-Hodgkin a cellule B, fra cui pazienti con linfoma follicolare.
Nei bracci 2a e 2b dello studio EPCORE NHL-2, 111 pazienti con linfoma follicolare recidivato/refrattario CD20+ sono stati trattati con epcoritamab 48 mg sottocute più il regime R2 per 12 cicli di 28 giorni ciascuno.
Epcoritamab è stato somministrato una volta alla settimana nei primi tre cicli, una volta ogni 2 settimane nei cicli dal quarto al nono e una volta ogni 4 settimane dal decimo ciclo in poi nel braccio 2a o una volta alla settimana nei primi due cicli e una volta ogni 4 settimane nei cicli dal terzo in poi nel braccio 2b, per un massimo di 2 anni.
Le caratteristiche dei pazienti
Al basale, il 58% dei pazienti presentava un punteggio dell’indice prognostico internazionale per il linfoma follicolare (FLIPI) da 3 a 5 e il 58% aveva una malattia in stadio IV.
Riguardo ai trattamenti precedenti, la maggior parte dei pazienti (57%) aveva effettuato solo una linea di trattamento. Inoltre, la maggior parte (92%) era stata trattata con agenti alchilanti o con antracicline (63%); due pazienti erano stati già trattati con cellule CAR T.
«Nel complesso si trattava di una popolazione difficile da trattare con la terapia convenzionale», ha osservato Zinzani.
I dati presentati all’EHA rappresentano un’analisi aggregata dei bracci 2a e 2b dello studio EPCORE NHL-2.
Risposta quasi nel 100% dei pazienti
Dopo un follow-up mediano di 11,4 mesi, il 73% dei pazienti era ancora in trattamento.
Quasi tutti i pazienti hanno risposto al trattamento con epcoritamab più R2. Infatti, nei 104 pazienti in cui la risposta era valutabile, l’ORR è risultato del 98% e il tasso di risposta metabolica completa (CMR) dell’87%. «Anche se il follow-up è ancora piuttosto breve, sono dati realmente impressionanti, tanto più se si considera che si sono ottenuti una popolazione di pazienti ‘difficili’ ad alto rischio», ha sottolineato Zinzani.
Il trattamento in studio ha migliorato in modo sostanziale sia l’ORR sia il tasso di CMR rispetto alla terapia precedente che avevano effettuato i pazienti, con la quale l’ORR era risultato dell’85% e il tasso di CMR del 58%.
Risultati coerenti nei pazienti ad alto rischio
I dati relativi a ORR e tasso di CMR sono risultati coerenti in tutti sottogruppi di pazienti con caratteristiche di alto rischio.
Infatti, nei 40 pazienti la cui malattia era progredita entro 24 mesi dalla terapia di prima linea (POD24) l’ORR è risultato del 98% e il tasso di CMR del 75%, mentre nei 37 con refrattarietà primaria (nessuna risposta o recidiva entro 6 mesi dopo il trattamento di prima linea) i tassi corrispondenti sono risultati rispettivamente del 100% e 83,8%, nei 47 risultati refrattari a un precedente trattamento anti-CD20 rispettivamente del 96% e 80,9%, e nei 37 doppiamente refrattari rispettivamente del 95% e 75,7%.
Inoltre, i valori elevati di ORR e tasso di CMR si sono osservati indipendentemente dal fatto che il paziente fosse andato in progressione o meno entro i 24 mesi dalla terapia di prima linea, e, nei pazienti con POD24, indipendentemente dal fatto che fossero alla seconda oppure alla terza o successiva linea di trattamento. In particolare, tra pazienti con POD24, nei 21 trattati in seconda linea con il regime in studio l’ORR è risultato del 100% e il tasso di CMR dell’86%, mentre nei 19 trattati dalla terza linea o in avanti le percentuali corrispondenti sono risultate rispettivamente del 95% e 63%.
Il tempo mediano di raggiungimento di qualsiasi risposta e della CMR è stato di 1,4 mesi ed è risultato lo stesso indipendentemente dal fatto che i pazienti avessero avuto una POD24 oppure no.
Inoltre, la mediana della durata della risposta completa non è stata raggiunta né nella popolazione complessiva, né nel sottogruppo di pazienti con POD24, né negli altri sottogruppi ad alto rischio e in quello dei 18 pazienti non ad alto rischio.
Mediana di PFS ancora non raggiunta
Riguardo alla sopravvivenza, la mediana di PFS non è ancora stata raggiunta, né nella popolazione complessiva, né nei pazienti con POD24.
Nei 111 pazienti analizzati, gli autori hanno stimato una PFS a 9 mesi dell’85% e a 12 mesi del 78%, mentre nel sottogruppo con POD24 le percentuali corrispondenti sono risultate rispettivamente del 77% e 77%.
Inoltre, la mediana di PFS non è stata raggiunta neanche negli altri sottogruppi ad alto rischio e in quello non ad alto rischio.
Profilo di sicurezza gestibile ed eventi avversi reversibili
Il profilo di sicurezza della combinazione epcoritamab più R2 è risultato gestibile, ha riferito Roveda, e i risultati in questo ambito sono stati coerenti con quelli segnalati in precedenza.
Nei 111 pazienti nei quali è stata analizzata la sicurezza, gli eventi avversi insorti durante il trattamento più comuni di qualsiasi grado sono stati la neutropenia (57%), la CRS (48%), le reazioni nel sito di iniezione (41%) e l’affaticamento (36%).
Gli episodi di CRS sono stati per lo più di basso grado (1 o 2 nel 46% dei casi, solo il 2% di grado 3) e, come nello studio EPCORE NHL-1, sono verificati principalmente dopo la prima dose completa. Tutti gli eventi si sono risolti rapidamente e nessuno ha richiesto l’interruzione del trattamento in studio.
La tossicità neurologica (sindrome da neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie, o ICANS) si è manifestata in due pazienti, è stata di grado lieve (1 o 2) e si è risolta.
Possibile somministrazione pienamente ambulatoriale di epcoritamab
«Questi dati suggeriscono che una somministrazione pienamente ambulatoriale di epcoritamab sottocute è possibile e questo approccio è in fase di valutazione nello studio EPCORE NHL-6», ha concluso Sureda.
Inoltre, la combinazione epcoritamab più R2 è in corso di valutazione in un ampio studio randomizzato di fase 3, lo studio EPCORE FL-1 trial (NCT05409066), che dovrebbe arruolare oltre 640 pazienti con linfoma follicolare ricaduto/refrattario.
Bibliografia
W. Jurczak, et al. Longer follow-up from the pivotal EPCORE NHL-1 trial reaffirms subcutaneous epcoritamab induces deep, durable complete remissions in patients with relapsed/refractory large B-cell lymphoma. EHA 2023; abstract P1118. Link
A. Sureda, et al. Epcoritamab with rituximab + lenalidomide (R2) provides durable responses in patients with high-risk follicular lymphoma, regardless of POD24 status. EHA 2023; abstract S222. Link