Nuovo studio di fase 2 volto a valutare l’efficacia di samelisant, un agonista inverso selettivo del recettore dell’istamina H₃, nel trattamento della cataplessia nei pazienti con narcolessia tipo 1
A Seattle, nel corso dello SLEEP Annual Meeting 2025, sono stati presentati i dettagli di un nuovo studio di fase 2 volto a valutare l’efficacia di samelisant, un agonista inverso selettivo del recettore dell’istamina H₃, nel trattamento della cataplessia nei pazienti con narcolessia tipo 1 (NT1).
Lo studio, controllato con placebo, in doppio cieco e randomizzato, nasce dall’analisi di dati preclinici promettenti e mira a definire il possibile impiego clinico della molecola.1
Lo studio prevede l’arruolamento di 129 pazienti, suddivisi in gruppi paralleli, e si articolerà in tre fasi principali: una fase di prescreening di quattro settimane, seguita da una fase di titolazione di tre settimane e infine una fase di trattamento della durata di cinque settimane.
L’endpoint primario è la variazione della frequenza settimanale degli episodi di cataplessia al giorno 56. Tra gli endpoint secondari figurano il punteggio alla Clinical Global Impression Scale-Severity (CGI-S) e alla Epworth Sleepiness Scale (ESS), strumenti chiave per la valutazione dell’impatto della terapia sulla sonnolenza e sulla percezione clinica della gravità della malattia.
Il meccanismo d’azione di samelisant
I recettori dell’istamina H₃ sono autorecettori presinaptici situati in regioni cerebrali coinvolte nella regolazione dello stato di veglia, come il nucleo tuberomammillare. Questi recettori modulano il rilascio dell’istamina e di altri neurotrasmettitori chiave per il mantenimento della vigilanza, tra cui dopamina, norepinefrina e acetilcolina.
Gli agonisti inversi, come samelisant, agiscono riducendo l’attività inibitoria basale dei recettori H₃, favorendo il rilascio di istamina e migliorando la stabilità della veglia.
Pitolisant, primo agonista inverso selettivo del recettore H₃ approvato per la narcolessia, ha ricevuto il via libera dalla FDA nel 2019, basandosi sugli studi HARMONY 1 e HARMONY 1b, che ne hanno confermato l’efficacia nel migliorare la sonnolenza diurna e la cataplessia dopo una fase di titolazione di tre settimane e una di mantenimento di cinque settimane.
L’EMA lo ha approvato nel 2016 per il trattamento della narcolessia con o senza cataplessia, mentre l’AIFA, nel luglio 2024, ne ha autorizzato la rimborsabilità in Italia, includendolo in classe A e prevedendone l’uso anche per la gestione della sonnolenza diurna nell’apnea ostruttiva del sonno (OSA).
Endpoint esplorativi e titolazione progressiva
La sperimentazione presentata allo SLEEP Annual Meeting 2025 è condotta sotto la supervisione di Ramakrishna Nirogi, neuroscienziato vicepresidente dell’azienda sviluppatrice della molecola, e prevede anche una serie di endpoint esplorativi, tra cui variazioni nei punteggi delle scale CGI-C (Clinical Global Impression of Change), PGI-C (Patient Global Impression of Change), Narcolepsy Severity Scale (NSS) e EQ-5D (EuroQol-5 Dimension) a cinque livelli, per una valutazione complessiva della qualità della vita dei partecipanti.
Durante la fase di titolazione, il farmaco verrà somministrato con un incremento progressivo della dose, per garantire la sicurezza e la tollerabilità del trattamento prima dell’inizio della fase di mantenimento.
Pregresse evidenze precliniche e cliniche
Le evidenze precliniche hanno contribuito a definire il razionale dello studio, dimostrando che samelisant è in grado di ridurre significativamente gli episodi cataplettici in modelli murini knockout per l’orexina e nei ratti con lesioni indotte da orexina-B SAP. Nei ratti lesi, il farmaco ha inoltre mostrato una riduzione rilevante delle transizioni dirette dalla veglia al sonno REM, un fenomeno caratteristico della narcolessia.
Un precedente studio di fase 2 (NCT04072) su 190 pazienti con narcolessia, anch’esso presentato al meeting di Seattle, ha già valutato l’efficacia di samelisant, evidenziando una riduzione statisticamente significativa del punteggio alla ESS dopo un trattamento di 14 giorni (P < 0,024). I pazienti trattati con samelisant hanno riportato un miglioramento clinicamente rilevante, con una riduzione di 2,1 punti rispetto al placebo.2
Oltre a raggiungere l’endpoint primario, i pazienti trattati hanno mostrato miglioramenti nella sonnolenza diurna eccessiva misurati tramite PGI-S (Patient Global Impression of Severity) e PGI-C (Patient Global Impression of Change).
I messaggi chiave
• Samelisant, agonista inverso selettivo del recettore H₃ dell’istamina, è in studio per il trattamento della cataplessia nella narcolessia tipo 1.
• Gli agonisti inversi dei recettori H₃ favoriscono il rilascio di istamina e migliorano la stabilità della veglia.
• Il trial di fase 2, presentato al SLEEP Annual Meeting 2025, prevede 129 pazienti e valuta la riduzione degli episodi di cataplessia come endpoint primario.
• Un altro studio precedente di fase 2, presentato anch’esso a Seattle, ha evidenziato un miglioramento clinicamente rilevante della sonnolenza diurna misurato con ESS, con una riduzione di 2,1 punti rispetto al placebo.
• Studi preclinici hanno mostrato un significativo effetto di samelisant sulla riduzione delle transizioni dirette dalla veglia al sonno REM.
Bibliografia:
Nirogi R, Goyal VK, Ravula J, et al. rationale and study design of samelisant (SUVN-G3031) for the treatment of cataplexy in type 1 narcolepsy patients. 2025 SLEEP Annual Meeting; Seattle. Abstract 1285.
Nirogi R, Goyal VK, Ravula J, et al. Samelisant (SUVN-G3031) alleviates excessive daytime sleepiness in narcolepsy: results from a phase-2 study. 2025 SLEEP Annual Meeting; Seattle. Abstract 0845.