Un nuovo agonista selettivo del recettore dell’orexina 2, oveporexton, si è dimostrato in grado di ripristinare una normale veglia nella maggior parte dei pazienti con narcolessia di tipo 1
Un nuovo agonista selettivo del recettore dell’orexina 2, oveporexton, si è dimostrato in grado di ripristinare una normale veglia nella maggior parte dei pazienti con narcolessia di tipo 1, stando ai risultati di due studi di fase III randomizzati, presentati al congresso annuale CHEST.
Il trattamento ha mostrato miglioramenti sostanziali nella capacità di mantenere lo stato di veglia e nella riduzione della sonnolenza e degli episodi di cataplessia, con un profilo di sicurezza favorevole, aprendo la strada a un potenziale cambiamento nella gestione clinica di questa malattia rara e invalidante.
Razionale d’impiego e obiettivi dello studio
La narcolessia di tipo 1 è causata dalla perdita dei neuroni che producono orexina, un neuropeptide fondamentale per la regolazione della veglia, del sonno e dell’attenzione. Le terapie attualmente disponibili producono miglioramenti modesti, con incrementi medi dei tempi di latenza al sonno tra 2 e 12 minuti.
Oveporexton, agonista selettivo del recettore OX2R dell’orexina, è stato sviluppato per ripristinare direttamente il segnale dell’orexina, mirando così alla causa fisiopatologica della malattia. Gli studi First Light e Radiant Light avevano l’obiettivo di valutare l’efficacia e la sicurezza di oveporexton nel migliorare la veglia e ridurre la sonnolenza e la cataplessia nei pazienti con narcolessia di tipo 1.
Disegno degli studi
Gli studi First Light e Radiant Light sono stati due trial clinici di fase III, randomizzati, condotti in doppio cieco e controllati con placebo, che si sono proposti di valutare efficacia e sicurezza di oveporexton in pazienti con narcolessia di tipo 1. Entrambi gli studi hanno avuto una durata di 12 settimane di trattamento, seguite da un periodo di follow-up di 4 settimane o dal passaggio a uno studio di estensione a lungo termine.
I pazienti arruolati, di età compresa tra 16 e 70 anni, presentavano una diagnosi confermata di narcolessia di tipo 1 secondo i criteri dell’International Classification of Sleep Disorders (ICSD). La diagnosi era supportata da test polisonnografici o dal Multiple Sleep Latency Test (MSLT) e ulteriormente confermata dalla presenza dell’allele genetico HLA-DQB1*06:02 o da livelli ridotti di orexina nel liquido cerebrospinale (≤110 pg/mL).
Per essere inclusi nello studio, i partecipanti dovevano inoltre presentare un punteggio Epworth Sleepiness Scale (ESS) ≥11, indicativo di sonnolenza diurna significativa, e almeno quattro episodi settimanali di cataplessia parziale o completa.
Nel trial First Light, 168 pazienti sono stati randomizzati in tre gruppi di trattamento secondo un rapporto 2:3:3 per ricevere placebo, oveporexton 1 mg due volte al giorno oppure oveporexton 2 mg due volte al giorno. Nello studio Radiant Light, 105 pazienti sono stati invece randomizzati in rapporto 1:2 per ricevere placebo o oveporexton 2 mg due volte al giorno.
Le caratteristiche demografiche e cliniche iniziali erano ben bilanciate tra i gruppi, con un’età media compresa tra 29 e 34 anni e una proporzione di pazienti in precedenza trattati per la narcolessia variabile tra 74% e 84%, tutti sottoposti a periodo di washout farmacologico prima dell’inizio del trattamento.
Risultati principali
I risultati dei due studi hanno mostrato miglioramenti significativi e clinicamente rilevanti in tutti i principali parametri di efficacia nei pazienti trattati con oveporexton rispetto al placebo.
Per quanto riguarda la capacità di mantenere lo stato di veglia, misurata attraverso il Maintenance of Wakefulness Test (MWT) — composto da quattro sessioni di 40 minuti ciascuna —, il tempo medio di latenza al sonno è aumentato di 17,20 e 20,09 minuti in più rispetto al placebo nei due studi con la dose di 2 mg due volte al giorno (P<0,001). Inoltre, la percentuale di pazienti che ha raggiunto una latenza media superiore ai 20 minuti, considerata indicativa di veglia normale, è stata pari al 56% e 69% con oveporexton, rispetto rispettivamente al 6% e 0% nei gruppi placebo.
Anche la sonnolenza soggettiva, valutata tramite la Epworth Sleepiness Scale, è migliorata in modo significativo: il punteggio medio si è ridotto di 8 punti in più rispetto al placebo con la dose da 1 mg e di 9,75 e 9,53 punti in più con la dose da 2 mg nei due studi (P<0,001). Dopo 12 settimane, il 67% dei pazienti trattati con 1 mg e l’83–84% di quelli trattati con 2 mg hanno raggiunto un punteggio pari o inferiore a 10, soglia considerata normale, a fronte di una quota del 12–17% nel gruppo placebo.
Oveporexton, inoltre, ha determinato una netta riduzione della cataplessia: nel trial First Light la frequenza settimanale degli episodi si è ridotta mediamente dell’82,6% con la dose da 1 mg e del 79,0% con quella da 2 mg, mentre nello studio Radiant Light la riduzione con la dose da 2 mg ha raggiunto l’88,8%. Nei gruppi placebo, al contrario, non si sono osservati miglioramenti rilevanti.
Safety
Dal punto di vista della sicurezza, oveporexton ha mostrato un profilo favorevole e ben tollerato, senza evidenza di epatotossicità o di eventi avversi gravi correlati al trattamento. Gli eventi avversi più comuni includevano pollachiuria (55–61%), insonnia (57–58%), urgenza minzionale e rinofaringite (circa 15%), oltre a cefalea (4–15%). Tali manifestazioni erano generalmente lievi o moderate e non hanno richiesto intervento medico.
È importante sottolineare che, a differenza di un precedente agente della stessa classe, la cui sperimentazione era stata interrotta per problemi di tossicità epatica, oveporexton — concepito come agonista orale di nuova generazione del recettore dell’orexina 2 — non ha mostrato segni di danno epatico né altre problematiche di sicurezza significative.
Conclusioni
Nel complesso, i risultati dei due studi di fase III confermano che oveporexton, agonista selettivo del recettore dell’orexina 2, produce miglioramenti significativi e clinicamente rilevanti nella veglia, nella sonnolenza diurna e nella cataplessia nei pazienti con narcolessia di tipo 1.
Tali risultati forniscono una prova concreta del potenziale di questo agente farmacologico nel trattamento di questa condizione clinica e, potenzialmente, anche in altri disturbi del sonno in cui si sospetta un’alterazione del sistema orexinergico.
Bibliografia
Foldvary-Schaefer N. Oveporexton (TAK-861) for the treatment of narcolepsy type 1: Efficacy and safety results from two pivotal phase 3 trials. CHEST 2025.