L’aggiunta della terapia TTFields alla chemioterapia standard di prima linea si associa a un miglioramento significativo della sopravvivenza globale (OS) in pazienti con tumore al pancreas
I risultati dello studio randomizzato PANOVA-3, presentati a Chicago, al convegno annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), e pubblicati in contemporanea sul Journal of Clinical Oncology, dimostrano che l’aggiunta della terapia TTFields alla chemioterapia standard di prima linea si associa a un miglioramento significativo della sopravvivenza globale (OS) in pazienti con adenocarcinoma pancreatico non resecabile e localmente avanzato.
Lo studio PANOVA-3 «individua nella terapia TTFields più gemcitabina/nab-paclitaxel un potenziale nuovo paradigma di trattamento standard per il carcinoma pancreatico non resecabile e localmente avanzato», ha riferito Vincent Picozzi (ematologo-oncologo e direttore del Pancreaticobiliary Program del Virginia Mason Medical Center di Seattle), primo autore dello studio.
PANOVA-3 è il primo studio di fase 3 ad aver dimostrato un beneficio di OS per qualsiasi trattamento aggiunto alla chemioterapia standard in questa popolazione di pazienti, in cui l’attuale tasso di OS a 5 anni è inferiore all’8%, ha dichiarato Picozzi nella sua presentazione.
La terapia TTFields
La terapia TTFields, messa a punto da Novocure, si basa sulla produzione di campi elettrici che esercitano forze fisiche in grado di distruggere le cellule tumorali tramite diversi meccanismi. Questa tecnologia impiega campi elettrici diversi e alle frequenze di 150 kHz ha dimostrato di inibire la vitalità delle cellule del tumore polmonare non a piccole cellule, quando applicata da sola o in associazione a differenti chemioterapie e immunoterapie.
Inoltre, il trattamento non è invasivo e viene erogato attraverso un device portatile.
La terapia TTFields è già autorizzata negli Stati Uniti per il trattamento di pazienti adulti con glioblastoma di nuova diagnosi o ricorrente o mesotelioma pleurico maligno e ha ottenuto il marchio CE in Europa per il trattamento del glioblastoma di grado IV di nuova diagnosi o ricorrente.
Lo studio PANOVA-3
Lo studio PANOVA-3, randomizzato, in aperto, è stato condotto in 20 Paesi e 196 centri, coinvolgendo 571 pazienti con adenocarcinoma pancreatico localmente avanzato, non resecabile, confermato da biopsia e non trattato in precedenza. I partecipanti dovevano avere un’aspettativa di vita di almeno 3 mesi e un Performance Status (PS) ECOG compreso tra 0 e 2.
I pazienti (età mediana: 67 anni; 47,6% maschi) sono stati a assegnati al trattamento con gemcitabina 1000 mg/m² e nab-paclitaxel 125 mg/m² per via endovenosa nei giorni 1, 8 e 15 di un ciclo di 28 giorni (286 pazienti) oppure la sopra citata chemioterapia associata alla terapia TTFields (285 pazienti). I pazienti assegnati alla terapia TTFields hanno indossato i dispositivi in media per 15 ore al giorno, per circa 28 settimane.
Da notare che circa il 30% dei pazienti non era di etnia caucasica, quasi il 4% aveva un PS ECOG pari a 2, e, forse più importante, quasi il 30% presentava livelli di CA 19-9 superiori a 1000, suggerendo una possibile presenza di malattia metastatica occulta non riconosciuta, ha osservato Picozzi.
I follow-up erano programmati ogni 4 settimane, con Tac o risonanze di torace, addome e cervello ogni 8 settimane, per valutare la progressione della malattia.
I risultati dello studio
Dopo un follow-up mediano di circa 13 mesi, l’endpoint primario, rappresentato dall’OS, è risultato significativamente migliorato nel gruppo trattato con TTFields rispetto al controllo: 16,2 mesi contro 14,2 mesi (HR 0,82; P = 0,039). Anche il tasso di OS a un anno è risultato superiore nel braccio sperimentale: 68,1% contro 60,2% (P = 0,029).
Non è stata osservata una differenza significativa nella sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana: 10,6 mesi contro 9,3 mesi. Tuttavia, il tasso di PFS a un anno è risultato migliore nel gruppo TTFields: 43,9% contro 34,1% (P = 0,026).
In modo forse inaspettato, ha detto Picozzi, un’analisi post-hoc ha mostrato un beneficio significativo della terapia TTFields per quanto riguarda la PFS a distanza.
Qualità di vita e sintomi
Un altro dato importante riguarda la sopravvivenza senza dolore (endpoint secondario): si è registrata una netta differenza tra i gruppi (15,2 mesi contro 9,1 mesi), con un tasso di sopravvivenza senza dolore a un anno rispettivamente del 54,1% contro 45,1%.
Il dolore è un sintomo debilitante frequente nel carcinoma pancreatico avanzato e un fattore prognostico negativo.
I ricercatori hanno concluso che la riduzione del dolore da parte della terapia TTFields potrebbe contribuire a preservare la qualità di vita, supportando l’uso di questa terapia come trattamento di prima linea per il carcinoma pancreatico localmente avanzato.
I pazienti hanno anche completato questionari relativi alla qualità della vita (EORTC QLQ-C30) e il modulo specifico per il pancreas (PAN26), mostrando miglioramenti nello stato di salute globale, nel dolore e nei problemi digestivi, ha riferito Picozzi.
Eventi avversi
Eventi avversi severi sono stati riportati nel 53,6% dei pazienti del gruppo TTFields e nel 48% dei controlli, principalmente legati alla chemioterapia o alla malattia stessa, e non al dispositivo.
Gli eventi avversi più comuni (simili nei due gruppi) sono stati sepsi (6,9% contro 9,5%), colangite (5,8% contro 3,7%), ostruzione delle vie biliari (5,5% contro 3,3%) e polmonite (5,1% contro 3,3%).
Gli eventi avversi legati al dispositivo sono risultati rappresentati principalmente da reazioni cutanee lievi o moderate, gestibili con corticosteroidi topici o creme a base di inibitori della calcineurina.
In totale, 23 pazienti (8,4%) hanno interrotto la terapia TTFields per eventi avversi correlati al dispositivo, mentre la chemioterapia è stata interrotta per tossicità nel 17,2% dei pazienti del braccio sperimentale e nel 15,8% dei controlli.
Pro e contro del dispositivo
Brian M. Wolpin, oncologo medico al Dana-Farber Cancer Institute di Boston, ha osservato che, in presenza delle dovute approvazioni regolatorie, l’incremento della sopravvivenza e i benefici sulla qualità di vita fanno pensare che questa strategia terapeutica possa essere adottata nei pazienti con carcinoma pancreatico localmente avanzato.
Tuttavia, ha anche sottolineato alcuni limiti pratici della terapia TTFields, come la necessità di indossare il dispositivo per 18 ore al giorno per diversi mesi.
L’esperto ha, inoltre, evidenziato la necessità di valutare se questa terapia possa essere combinata con altri regimi di prima linea, dato che in molti centri non si utilizza più gemcitabina/nab-paclitaxel, ma schemi polichemioterapici o trattamenti combinati con radioterapia.
Prospettive future
Michael Chuong (FIU e Miami Cancer Institute) ha definito i risultati dello studio PANOVA-3 entusiasmanti, in quanto rappresentano la prima dimostrazione di un miglioramento della sopravvivenza con l’aggiunta di una terapia non chemioterapica nei pazienti con carcinoma pancreatico localmente avanzato.
Chuong sta conducendo uno studio di fase 2 in cui la terapia TTFields è combinata con la radioterapia ablativa (SABR) come trattamento di prima linea. L’obiettivo è ritardare la metastatizzazione, che in questi pazienti si verifica quasi sempre a livello di fegato e peritoneo.
Secondo Chuong, il beneficio osservato sulla PFS a distanza, ma non a livello locale, suggerisce che i TTFields potrebbero essere più efficaci nel ritardare la malattia metastatica.
Bibliografia
V. Picozzi, et al. PANOVA-3: Phase 3 study of tumor treating fields (TTFields) with gemcitabine and nab-paclitaxel for locally advanced pancreatic ductal adenocarcinoma (LA-PAC). J Clin Oncol. 43, 2025 (suppl 17; abstr LBA4005); 10.1200/JCO.2025.43.17_suppl.LBA4005; doi: 10.1200/JCO.2025.43.17_suppl.LBA4005.
H.M. Babiker, et al. Tumor Treating Fields With Gemcitabine and Nab-Paclitaxel for Locally Advanced Pancreatic Adenocarcinoma: Randomized, Open-Label, Pivotal Phase III PANOVA-3 Study. J Clin Oncol. Published online: May 31, 2025. leggi