Secondo un nuovo studio, in pazienti con ASCVD e HeFH, obicetrapib riduce emoglobina glicata e rischio di diabete di nuova insorgenza
Nei pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD) o ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH) e prediabete o normoglicemia in un contesto di trattamento con statine ad alta intensità, il trattamento con obicetrapib ha ridotto l’emoglobina glicata e il rischio di diabete di nuova insorgenza. Sono i risultati di un’analisi combinata dei dati degli studi di fase III BROOKLYN, presentati al congresso Heart in Diabetes.
«Le statine abbassano il colesterolo legato alle lipoproteine a bassa densità (LDL-C) e riducono il rischio di ASCVD, ma metanalisi e studi genetici dimostrano che la terapia con statine aumenta il rischio di diabete attraverso un effetto mirato dell’HMG-CoA (idrossimetilglutaril-coenzima A, un intermedio metabolico chiave nella biosintesi del colesterolo e nella chetogenesi)» hanno scritto Stephen Nicholls, direttore del Monash Victorian Heart Institute e professore di cardiologia alla Monash University Nicholls e colleghi. «Anche se la genetica di altre vie di riduzione dell’LDL-C preveda un effetto mirato della riduzione di Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) e della proteina pro-convertasi subtilisina/kexina di tipo 9 (PCSK9) sul rischio di diabete di nuova insorgenza, questo è stato osservato solo in studi terapeutici sulle statine».
Obicetrapib, un inibitore altamente specifico e potente della CETP (proteina di trasferimento degli esteri del colesterolo, glicoproteina plasmatica che facilita il trasferimento degli esteri del colesterolo tra le diverse lipoproteine, in particolare tra le HDL e le LDL/VLDL, influenzando i livelli di colesterolo HDL nel sangue) che riduce significativamente l’LDL-C, è attualmente in fase di valutazione in studi sugli esiti cardiovascolari.
Di recente, la compagnia sviluppatrice New Amsterdam Pharma ha annunciato i risultati principali dello studio di fase III BROADWAY, che dimostrano come obicetrapib per via orale una volta al giorno, in aggiunta alle statine, abbia ridotto significativamente il colesterolo LDL nei pazienti con ASCVD che non rispondono in modo adeguato alla terapia standard.
I risultati principali dello studio di fase III BROOKLYN, annunciati nel 2024, hanno dimostrato come l’uso del farmaco sia associato a riduzioni statisticamente significative del colesterolo LDL quando aggiunto alle terapie ipolipemizzanti alla massima dose tollerata nei pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH).
Valutazione dei potenziali effetti protettivi di obicetrapib sul rischio di diabete di nuova insorgenza
Una metanalisi dei primi studi sugli inibitori della CETP ha dimostrato con obicetrapib un riduzione del rischio di diabete di nuova insorgenza rispetto ad altre classi di terapie ipolipemizzanti, tuttavia i ricercatori hanno fatto presente una scarsa comprensione degli effetti del farmaco sulla glicemia e sul rischio di diabete di nuova insorgenza.
Per questo motivo hanno condotto un’analisi aggregata degli studi di fase III BROOKLYN e BROADWAY, randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo, che hanno entrambi valutato l’effetto di obicetrapib in aggiunta alla terapia ipolipemizzante massima tollerata (LLT) in pazienti senza diabete al basale e per strati glicemici (prediabete o normoglicemia), utilizzando criteri standard, con aggiustamenti per l’HbA1c basale e l’uso di statine al basale. Inoltre, è stata condotta una metanalisi del rischio di diabete di nuova insorgenza con inibitori della CETP per valutare se eventuali associazioni osservate fossero coerenti con le precedenti osservazioni a livello di classe.
Obicetrapib riduce HbA1c e rischio di diabete di nuova insorgenza
I 1.848 pazienti totali inclusi nell’analisi aggregata avevano un’età media di 63,4 anni, il 38,1% era di sesso femminile, l’89,7% assumeva una statina, il colesterolo LDL mediano era di 96 mg/dl (intervallo inter quartile, IQR, da 78 a 126) e l’HbA1c era del 5,7% (IQR dal 5,4% al 5,9%) al basale.
I ricercatori hanno osservato variazioni mediane corrette per il placebo di LDL-C, lipoproteina (A) e HDL-C rispettivamente del -35,3%, -35,6% e +136,7% (P<0,0001 per tutti). Ulteriori analisi hanno rivelato che obicetrapib 10 mg ha ridotto l’HbA1c nei pazienti senza diabete e ha dimostrato una tendenza costante verso un minor rischio di diabete di nuova insorgenza nei soggetti con normoglicemia e prediabete al basale.
I risultati della metanalisi hanno mostrato che gli effetti di obicetrapib 10 mg sul diabete di nuova insorgenza erano simili ai trend osservati con altri inibitori della CETP in 4 precedenti ampi studi randomizzati controllati. Nello specifico, il rapporto di rischio complessivo di diabete di nuova insorgenza con inibitori della CETP era pari a 0,83, l’I2 era del 13,5% (percentuale che stima la proporzione della varianza totale in una metanalisi che è attribuibile alla vera eterogeneità piuttosto che al caso. Aiuta i ricercatori a valutare l’affidabilità e la generalizzabilità dei risultati di una metanalisi. Un valore I² basso, ad esempio inferiore al 30%, indica che i risultati sono probabilmente coerenti tra i diversi studi, suggerendo un forte effetto) e il valore di P per l’eterogeneità era pari a 0,493, coerente con un effetto di classe complessivo per l’inibizione della CETP.
«Dal momento che il rischio di diabete di nuova insorgenza aumenta nel tempo, sono necessari studi più ampi e di più lunga durata per stabilire appieno i potenziali effetti protettivi di obicetrapib sul rischio di diabete di nuova insorgenza» hanno concluso gli autori.
Referenze
Ray KK et al. Effect of Obicetrapib on New-Onset Diabetes in Patients With Elevated LDL-C Receiving Maximally Tolerated Statin Therapy: Pooled Analyses of the BROADWAY and BROOKLYN Trials. Abstract presented at the 9th Annual Heart in Diabetes Conference in Philadelphia, PA, from June 6 – 8, 2025.