Ipercolesterolemia, l’acido bempedoico non peggiora il controllo glicemico né aumenta l’incidenza del diabete di tipo 2 secondo un’analisi di quattro studi di fase 3
In un’analisi di quattro studi di fase 3, l’acido bempedoico – farmaco orale first-in-class per la riduzione dei lipidi, che agisce inibendo l’adenosina trifosfato (ATP) citrato liasi (ACL) – non ha peggiorato il controllo glicemico né ha aumentato l’incidenza del diabete di tipo 2. I risultati di questa analisi sono stati esposti nel corso delle American Diabetes Association (ADA) 80th Scientific Sessions, svolte in forma ‘virtuale’ (online).
«Lo studio attuale è importante in quanto mostra la coerenza complessiva di efficacia e sicurezza dell’acido bempedoico indipendentemente dallo stato glicemico e il rilievo di nessun aumento di diabete di nuova insorgenza» ha detto Lawrence A. Leiter dell’Università di Toronto (Ontario, Canada) nella sua presentazione orale.
C’è interesse nel modo in cui i farmaci che abbassano i lipidi possono influenzare la glicemia perché «alcune meta-analisi hanno mostrato un aumento del 10% del rischio di diabete di nuovo esordio negli utilizzatori di statine, anche se l’aumento assoluto del rischio è un caso aggiuntivo ogni 255 pazienti trattati (in una condizione in cui ci si aspetta la prevenzione di 5,4 eventi cardiovascolari dovuta alla statina)» ha osservato.
Efficacia e sicurezza indipendenti dallo stato glicemico
«Le linee guida attuali supportano l’abbassamento aggressivo del colesterolo LDL nei pazienti con diabete, dato l’aumento del rischio di morbilità cardiovascolare e mortalità» ha ricordato Leiter.
L’acido bempedoico è stato approvato di recente da FDA ed EMA come aggiunta alla dieta e alla terapia con statina alla massima dose tollerata per trattare gli adulti con malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD) e/o ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH) che richiedono un ulteriore abbassamento del colesterolo LDL, anche se il suo effetto sulla morbilità cardiovascolare e sulla mortalità non è stato determinato, specificano le indicazioni di prescrizione.
In ogni caso, non era noto finora come l’acido bempedoico influisse sui livelli di colesterolo-LDL o emoglobina glicata (HbA1c) in pazienti con diabete, prediabete o normoglicemia.
Per esaminare questo aspetto, i ricercatori hanno raggruppato i dati di quattro studi di fase 3 condotti su un totale di 3.623 pazienti con ASCVD o HeFH che erano stati randomizzati in proporzione 2:1 ad acido bempedoico 180 mg/giorno o placebo per 12 o 24 settimane (se intolleranti alla statina) o 52 settimane (anche se in terapia con statina).
Nel campione in raggruppato, circa la metà dei pazienti aveva prediabete (52%) e il resto normoglicemia (17%). Complessivamente, dal 75% all’84% dei pazienti aveva una storia di ASCVD. I livelli medi di colesterolo-LDL erano più elevati nei pazienti con normoglicemia (119 mg/dL) o prediabete (115 mg/dL) rispetto ai pazienti con diabete (110 mg/dL). L’outcome primario è stato il cambiamento percentuale di colesterolo-LDL dal basale alla settimana 12.
Nei due tipi di pazienti (tutti con ASCVD o HeFH) – quelli trattati con statine e quelli con intolleranza alle statine – il colesterolo-LDL a 12 settimane era significativamente più basso nei pazienti che ricevevano acido bempedoico rispetto al placebo, indipendentemente dal fatto che avessero diabete, prediabete o non avessero diabete (P < 0,001 in tutti i casi).
Allo stesso modo, i pazienti che avevano ricevuto acido bempedoico hanno avuto anche riduzioni significative di colesterolo totale, colesterolo non-HDL, apolipoproteina B proteina C reattiva ad alta sensibilità (hsCRP) a 12 settimane, rispetto ai pazienti che avevano ricevuto placebo (P < 0,01 in tutti i casi). Il profilo di sicurezza dell’acido bempedoico era simile al placebo e non variava in base allo stato glicemico.
«Naturalmente, con qualsiasi terapia ipolipemizzante, c’è un grande interesse per i cambiamenti nei parametri glicemici» ha sottolineato Leiter. «L’HbA1c non è aumentata. Di fatto, era significativamente più bassa nei pazienti con prediabete e diabete trattati con acido bempedoico rispetto al gruppo placebo». Inoltre, «gli studi con statine hanno mostrato piccoli aumenti di peso corporeo. Un dato che noi non abbiamo osservato» ha aggiunto.
«L’acido bempedoico sarà un utile add-on per qualsiasi paziente che richiede un ulteriore abbassamento del colesterolo LDL» secondo Leiter. «In genere verrà utilizzato come componente aggiuntivo per le statine, ma sarà anche molto utile nel paziente intollerante alle statine, specialmente se utilizzato in combinazione con ezetimibe».
Anche la combinazione a dose fissa di acido bempedoico più ezetimibe è stata approvata da FDA ed EMA, pochi giorni dopo l’acido bempedoic come agente solista è stato autorizzato per la commercializzazione.
Il ‘posizionamento’ clinico del nuovo farmaco
Il nuovo studio dimostra che «i pazienti con diabete e prediabete rispondono all’acido bempedoico con un abbassamento del colesterolo-LDL che è simile a quello dei pazienti con normale tolleranza al glucosio» ha commentato John R. Guyton, del Duke University Medical Center di Durham (North Carolina, USA).
«Le statine hanno un leggero effetto di peggioramento della tolleranza al glucosio e un modesto effetto di aumento dei casi di diabete di nuova insorgenza» ha confermato, mentre l’attuale ricerca mostra che «l’acido bempedoico sembra essere privo di questi effetti».
«L’acido bempedoico non deve essere scelto in preferenza a una statina, a ezetimibe, o a un inibitore PCSK9» ha precisato Guyton. Piuttosto, ha ribadito «il suo uso principale sarà in pazienti con intolleranza alla statina e FH o ASCVD quando il colesterolo-LDL è scarsamente controllato nonostante la terapia ipolipemizzante sia alla massima dose tollerata».
Per ora, secondo Guyton, «l’uso dell’acido bempedoico dovrebbe essere intrapreso solo quando la discussione tra medico e paziente chiarisce che il farmaco non ha dimostrato di ridurre gli eventi cardiovascolari, anche se le prove preliminari dall’analisi genetica (studio di randomizzazione mendeliana) suggeriscono che lo farà».
A tale proposito, una dichiarazione dell’azienda produttrice del farmaco informa che la sperimentazione cardiovascolare dei risultati CLEAR dell’acido bempedoico ha completato l’arruolamento nell’agosto 2019, coinvolgendo 14.032 pazienti con ipercolesterolemia e alto rischio cardiovascolare.