Leucemia linfatica cronica recidivante o refrattaria, via libera europeo a pirtobrutinib per i pazienti già trattati con un inibitore di BTK
La Commissione Europea (CE) approva Pirtobrutinib, inibitore non-covalente (reversibile) della tirosin-chinasi di Bruton (BTK), per il trattamento dei pazienti adulti con leucemia linfatica cronica (CLL) recidivante o refrattaria precedentemente trattati con un inibitore di BTK.
“L’approvazione europea rappresenta un passo cruciale nell’estensione delle opzioni terapeutiche dei pazienti con Leucemia Linfatica Cronica – afferma Paolo Ghia, Direttore Programma di Ricerca Strategica sulla Leucemia Linfatica Cronica all’IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano e Professore Ordinario di Oncologia Medica all’Università Vita-Salute San Raffaele -. La leucemia linfatica cronica è la forma più comune di leucemia negli adulti. Nel 2024, in Italia, sono stati stimati circa 2.750 nuovi casi.
La malattia ha un andamento clinico eterogeneo. Una percentuale significativa di pazienti non presenta sintomi, arriva alla diagnosi in seguito a controlli eseguiti per altri motivi e rimane stabile per molto tempo, senza necessità di terapia. Possono passare diversi anni prima della comparsa di sintomi evidenti. Quando la malattia progredisce, determina sintomi come anemia, ingrossamento dei linfonodi, piastrinopenia o ingrossamento della milza. In questi casi diventano fondamentali i trattamenti”.
“I pazienti sono, nella maggior parte dei casi, anziani, spesso con comorbidità determinate anche dall’età avanzata – spiega Alessandra Tedeschi, Specialista Ematologo della Struttura complessa di Ematologia, ASST Grande Ospedale Metropolitano Niguarda di Milano -. La chemio-immunoterapia, un tempo, rappresentava lo standard di cura in prima linea, ma oggi è superata dalle terapie mirate, costituite dagli inibitori covalenti di BTK e di BCL-2, anche in combinazione con altri farmaci. Questi pazienti presentano una malattia ad andamento cronico che, dopo il trattamento di prima linea, può andare incontro a recidiva. Pertanto è di fondamentale utilità avere a disposizione terapie di salvataggio.
Da qui l’importanza dell’approvazione europea di Pirtobrutinib nei pazienti con malattia recidivante o refrattaria. Si tratta di un inibitore di BTK di nuova generazione, caratterizzato da un meccanismo d’azione innovativo. Differentemente dagli inibitori covalenti della BTK che si legano in maniera irreversibile ad uno specifico aminoacido, Pirtobrutinib possiede la peculiarità di inibire BTK attraverso interazioni reversibili e con vari altri aminoacidi. Ci auguriamo che sia reso disponibile dall’agenzia regolatoria quanto prima anche in Italia, perché offre un’opzione terapeutica importante ai pazienti con leucemia linfatica cronica recidivante o refrattaria, in grado di controllare la malattia”.
L’approvazione della Commissione Europea è supportata dai dati dello studio clinico BRUIN CLL-321, il primo studio randomizzato di Fase 3 nella CLL condotto esclusivamente in pazienti precedentemente trattati con un inibitore di BTK. L’endpoint primario dello studio, la sopravvivenza libera da progressione (PFS), è stato soddisfatto al momento predefinito dell’analisi primaria (29 agosto 2023) in base alla valutazione del comitato di revisione indipendente (IRC), dimostrando che Pirtobrutinib è risultato superiore alla scelta dell’investigatore di idelalisib più rituximab (IdelaR) o bendamustine più rituximab (BR), entrambi previsti nel braccio di controllo.
All’analisi aggiornata (29 agosto 2024), Pirtobrutinib ha ridotto il rischio di progressione di malattia o di morte del 46% rispetto a IdelaR o BR (PFS mediana: 14,0 vs. 8,7 mesi), in linea con l’analisi primaria. I risultati di PFS sono stati consistenti nei sottogruppi analizzati, tra cui i pazienti trattati precedentemente con venetoclax e nei sottogruppi associati a prognosi sfavorevole, tra cui quelli con mutazione TP53 e/o delezione 17p, stato IGHV non mutato e cariotipo complesso.
Inoltre, il tempo medio al successivo trattamento o alla morte (TTNT), endpoint secondario predefinito e descrittivo nello studio che può servire come marcatore ulteriore dei risultati del controllo di malattia, è stato di 24 mesi rispetto al braccio di controllo di 11 mesi (miglioramento del 63%; HR=0,37 [CI 95%, 0,25-0,52]). Il profilo di sicurezza globale dei pazienti trattati con Pirtobrutinib nello studio BRUIN CLL-321 è risultato coerente con i dati di sicurezza dello studio di Fase 1/2 BRUIN, compresi gli eventi avversi di particolare interesse. Le relazioni avverse più comuni di ogni grado sono state neutropenia, fatigue, diarrea, anemia, eruzione cutanea ed ecchimosi.
“Questa nuova indicazione offre un’opzione terapeutica innovativa agli adulti con leucemia linfatica cronica recidivante o refrattaria in progressione con un inibitore di BTK covalente, affrontando una fondamentale esigenza non soddisfatta in questo setting”, sostiene Elias Khalil, General Manager Lilly Italy Hub. “Lilly è impegnata a promuovere rapidamente lo sviluppo di Pirtobrutinib e a continuare ad offrire nuovi importanti trattamenti ai pazienti con tumori ematologici”.
Pirtobrutinib, inoltre, ha ottenuto precedentemente l’autorizzazione all’immissione in commercio condizionata dalla Commissione Europea per il trattamento dei pazienti adulti con linfoma mantellare (MCL) recidivante o refrattario già trattati con un inibitore di BTK. Pirtobrutinib è approvato in altri Paesi e sono state presentate richieste per ulteriori indicazioni in tutto il mondo.
Lo studio BRUIN CLL-321
BRUIN CLL-321 è uno studio di Fase 3, randomizzato, in aperto, di Pirtobrutinib rispetto alla scelta dell’investigatore tra idelalisib più rituximab (IdelaR) o bendamustine più rituximab (BR) nei pazienti già trattati con un inibitore di BTK affetti da CLL o da linfoma a piccoli linfociti (SLL). Lo studio ha arruolato 238 pazienti, che sono stati randomizzati 1:1 a ricevere Pirtobrutinib (200 mg oralmente una volta al giorno) oppure IdelaR o BR alle dosi indicate in etichetta, secondo la scelta dell’investigatore.
L’endpoint primario dello studio è stato la PFS secondo i criteri dell’International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (iwCLL) 2018, valutati da un comitato di revisione indipendente (IRC) in cieco. Gli endpoint secondari comprendono PFS, determinata dall’investigatore; tasso di risposta globale (ORR) e durata della risposta (DoR); sopravvivenza libera da eventi (EFS); sopravvivenza globale (OS) e TTNT; sicurezza e tollerabilità; risultati riferiti dai pazienti (PRO).
Pirtobrutinib
Pirtobrutinib (precedentemente noto come LOXO-305) è un inibitore altamente selettivo (300 volte più selettivo per BTK rispetto al 98% delle altre chinasi testate negli studi preclinici), non covalente (reversibile) dell’enzima BTK. BTK è un bersaglio molecolare consolidato che si trova in numerose leucemie e linfomi a cellule B, tra cui il MCL e la CLL. Pirtobrutinib è un farmaco orale approvato dall’EMA, in compresse da 100 mg da assumere una volta al giorno alla dose di 200 mg, con o senza cibo, fino alla progressione della malattia o a tossicità inaccettabile.
La leucemia linfatica cronica (CLL)
La CLL è un disordine linfoproliferativo cronico che si sviluppa dai globuli bianchi noti come linfociti. La CLL è il tipo più comune di leucemia negli adulti. Si osservano circa 100.000 nuovi casi di CLL ogni anno a livello globale, e l’incidenza globale della CLL in Europa è di circa 4,92 casi su 100.000 persone all’anno. Nella leucemia linfatica cronica le cellule tumorali sono presenti nel sangue.