Secondo due studi pubblicati sul New England Journal of Medicine e sul Lancet, il farmaco sperimentale obicetrapib, ha dimostrato di ridurre in modo sicuro ed efficace il colesterolo LDL
Secondo due studi pubblicati sul New England Journal of Medicine e sul Lancet, il farmaco sperimentale obicetrapib, un inibitore selettivo della proteina di trasferimento degli esteri del colesterolo (CETP), ha dimostrato di ridurre in modo sicuro ed efficace il colesterolo LDL, sia in monoterapia che in combinazione con ezetimibe in pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote o malattia aterosclerotica cardiovascolare già trattati con la massima dose tollerata di terapie ipolipemizzanti.
L’efficacia di obicetrapib si inserisce nel contesto di una classe di farmaci che, fino ad ora, aveva suscitato molte speranze ma non aveva raggiunto gli obiettivi prefissati.
La lunga storia degli inibitori della CETP
Negli ultimi vent’anni, gli inibitori della CETP sono stati oggetto di studi approfonditi come potenziali strumenti per prevenire le malattie cardiovascolari.
Inizialmente, si pensava che l’aumento del colesterolo HDL fosse la chiave per la protezione cardiovascolare, ma con il tempo si è dimostrato che la riduzione del colesterolo LDL è un metodo più efficace per diminuire il rischio di eventi cardiovascolari avversi.
Diversi farmaci appartenenti a questa classe, tra cui torcetrapib, anacetrapib, evacetrapib e dalcetrapib, sono stati abbandonati per inefficacia o per effetti collaterali gravi, come l’aumento della pressione arteriosa e il maggior rischio di eventi cardiovascolari. Torcetrapib, in particolare, è stato ritirato dopo i risultati negativi del trial ILLUMINATE, che ne ha evidenziato gli effetti dannosi.
Obicetrapib si distingue perché, oltre a non aver mostrato effetti avversi significativi nei trial, è stato il più efficace nel ridurre il colesterolo LDL. La sua riscoperta è dovuta a NewAmsterdam Pharma, società fondata da esperti nel campo delle dislipidemie, che ha acquisito i diritti su questo farmaco da Amgen e ne ha approfondito la sperimentazione.
Efficacia e tollerabilità nel trial BROADWAY
Lo studio BROADWAY ha arruolato 2.530 pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote o con una storia di malattia aterosclerotica cardiovascolare. I partecipanti sono stati assegnati a ricevere 10 mg di obicetrapib una volta al giorno oppure un placebo per 12 mesi.
La popolazione dello studio includeva pazienti con livelli di LDL ≥ 100 mg/dL o non-HDL ≥ 130 mg/dL, nonostante la terapia ipolipemizzante massima tollerata. Tra questi, il 91% assumeva statine (70% in terapia ad alta intensità), il 27% ezetimibe e il 4% inibitori della PCSK9.
I risultati hanno mostrato una riduzione media del colesterolo LDL pari al 29,9% rispetto al basale, mantenuta fino alla fine del trattamento, mentre nel gruppo placebo si è osservato un incremento del 2,7%. Inoltre, obicetrapib ha ridotto i livelli di lipoproteina(a), una particella lipidica associata al rischio cardiovascolare, del 33,5%.
Il profilo di sicurezza del farmaco è apparso favorevole: gli eventi avversi si sono verificati nel 59,7% dei pazienti trattati con obicetrapib e nel 60,8% dei pazienti che hanno ricevuto placebo, con un’incidenza simile di eventi correlati al farmaco (4,5%).
Non sono state segnalate differenze significative nella severità degli eventi né anomalie clinicamente rilevanti degli enzimi epatici e muscolari.
Studio TANDEM, valutata la combinazione con ezetimibe
Lo studio TANDEM ha esaminato l’efficacia della combinazione di obicetrapib con ezetimibe rispetto alla monoterapia con ciascun farmaco. Sono stati arruolati 407 pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote o malattia aterosclerotica cardiovascolare, randomizzati in quattro gruppi per 84 giorni:
• Combinazione obicetrapib + ezetimibe (10 mg ciascuno)
• Monoterapia con obicetrapib (10 mg)
• Monoterapia con ezetimibe (10 mg)
• Placebo
Alla fine del trial, la combinazione ha ridotto il colesterolo LDL del 48,6% rispetto al placebo, con effetti superiori rispetto alle monoterapie (27,9% vs ezetimibe e 16,8% vs obicetrapib).
La riduzione ottenuta con obicetrapib in monoterapia rispetto al placebo è stata del 31,9%.
Il profilo di sicurezza è risultato rassicurante: il tasso di eventi avversi è stato simile tra i gruppi trattati (circa il 50%), mentre nel gruppo placebo è stato inferiore (circa il 35%). Gli eventi avversi seri sono stati rari e distribuiti uniformemente tra le diverse coorti.
Nuove strategie per il controllo dell’ipercolesterolemia
L’attenzione crescente verso la terapia di combinazione riflette un cambiamento nel modo di trattare le dislipidemie. Fino a poco tempo fa, l’approccio prevedeva di iniziare con una monoterapia a basso dosaggio e di incrementare gradualmente la dose o aggiungere un secondo farmaco.
La combinazione precoce, invece, sembra essere una strategia più efficace per raggiungere rapidamente i target di colesterolo LDL.
Gli esperti sottolineano che, con la crescente disponibilità di opzioni terapeutiche, sarà importante scegliere trattamenti che si adattino alle preferenze e alle necessità dei pazienti.
Obicetrapib potrebbe essere una scelta vantaggiosa per coloro che hanno livelli elevati sia di LDL che di lipoproteina(a), ma che non soddisfano i criteri per i farmaci iniettabili specifici per la riduzione della Lp(a).
L’obiettivo dei clinici è quello di disporre di un’ampia gamma di trattamenti per personalizzare la terapia. Il futuro della gestione delle dislipidemie potrebbe vedere l’uso combinato di diversi farmaci orali e iniettabili, selezionati in base alle caratteristiche del paziente, alla tollerabilità e al costo.
La disponibilità di un agente orale efficace e ben tollerato come obicetrapib potrebbe rappresentare un’importante risorsa per ridurre il rischio cardiovascolare.
Ora si attendono i risultati dello studio PREVAIL, previsti per il 2026, che potrebbero chiarire ulteriormente il ruolo di obicetrapib nella prevenzione cardiovascolare.
Bibliografia
Nicholls SJ, Nelson AJ, Ditmarsch M, et al. Safety and Efficacy of Obicetrapib in Patients at High Cardiovascular Risk. N Engl J Med. 2025 May 7. doi: 10.1056/NEJMoa2415820. Epub ahead of print. leggi
Sarraju A, Brennan D, Hayden K, et al. Fixed-dose combination of obicetrapib and ezetimibe for LDL cholesterol reduction (TANDEM): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2025 May 7. doi: 10.1016/S0140-6736(25)00721-4. leggi