Obicetrapib efficace e sicuro in aggiunta a ezetimibe e statine. Seconda vita per gli inibitori della proteina di trasferimento dell’estere del colesterolo dal trial ROSE2
Obicetrapib, un inibitore della proteina di trasferimento dell’estere del colesterolo (CETP) attualmente alla sua ‘seconda vita’, ha supera un altro step nel suo programma di sviluppo, avendo i ricercatori dimostrato – nello studio di fase 2 ROSE2, pubblicato online sul “Journal of Clinical Lipidology” – che il farmaco può essere tranquillamente utilizzato in combinazione con una statina ad alta intensità ed ezetimibe. Quando Obicetrapib è stato usato in combinazione con questi altri farmaci, quasi l’88% dei pazienti ha visto ridotti i propri livelli di colesterolo-LDL a meno di 55 mg/dL.
«Oggi ha senso testare farmaci in combinazione con altre terapie, proprio come avviene con i farmaci per la pressione arteriosa» affermano il ricercatore capo Christie Ballantyne, del Baylor College of Medicine di Houston (Texas, USA), e colleghi. «Con obicetrapib, si intendeva esaminare il farmaco combinato con ezetimibe per vedere se si potessero ottenere un extra-beneficio e i risultati attesi. In effetti, è molto efficace».
Nel primo studio ROSE – presentato al Congresso 2022 dell’EAS (European Atherosclerosis Society) tenutosi a Milano – il trattamento con obicetrapib 10 mg aveva ridotto i livelli di colesterolo-LDL fino al 50% senza alcuna evidenza di danno quando combinato con atorvastatina o rosuvastatina ad alta intensità.
Nello studio ROSE2, l’aggiunta di obicetrapib a ezetimibe e alla terapia con statine ad alta intensità ha ridotto i livelli di LDL del 63,4%, di colesterolo non-HDL del 55,6% e di apolipoproteina B (apoB) del 34,4%.
ROSE2, spiegano gli autori, «è un altro tassello del programma di sviluppo» che dimostra come obicetrapib sia sicuro ed efficace. I ricercatori aggiungono di essere rimasto sorpresi dall’inversione di tendenza rilevata dai risultati, dato che obicetrapib fa parte di una classe di farmaci in gran parte considerata uno dei fallimenti più costosi nella medicina cardiovascolare. «Ma i dati, almeno finora, sembrano solidi» aggiungono.
Il test decisivo, affermano Ballantyne e colleghi, consisterà nel verificare se obicetrapib sarà in grado di ridurre in modo sicuro il rischio di eventi cardiovascolari avversi maggiori (MACE) in uno studio con ampi outcomes. Questo studio, noto come PREVAIL, è iniziato.
I ricercatori guidati da Stephen Nicholls, della Monash University di Victoria (Australia), prevedono di randomizzare a 10 mg di obicetrapib o placebo, in aggiunta ai loro altri farmaci ipolipemizzanti, circa 9.000 pazienti con malattia cardiovascolare (CVD) aterosclerotica (ASCVD) ad alto rischio con elevati livelli di colesterolo-LDL nonostante il trattamento con terapia ipolipemizzante.
Breve storia degli inibitori CETP
Gli inibitori CETP sono stati inizialmente sviluppati per aumentare i livelli di colesterolo-HDL per prevenire importanti eventi cardiovascolari, ma più di 15 anni fa torcetrapib ha ‘scosso’ i ricercatori quando i dati di ILLUMINATE hanno mostrato che l’inibitore CETP aumentava il rischio di mortalità tra i pazienti trattati. Altri inibitori del CETP tra cui evacetrapib in ACCELERATE e dalcetrapib in dal-OUTCOMES non si sono dimostrati dannosi, ma sono stati ampiamente inefficaci.
Anacetrapib ha ridotto solo modestamente il rischio di MACE quando aggiunto alla terapia con statine nello studio REVEAL, e lo sviluppo del farmaco è stato interrotto. Successivamente, ha sottolineato Ballantyne, anacetrapib ha dimostrato una riduzione più potente degli esiti CVD nel follow-up esteso. L’effetto del trattamento, ha detto, non era probabilmente attribuibile ai cambiamenti nei livelli di colesterolo-HDL, ma piuttosto alla riduzione dei livelli di colesterolo non-HDL.
Obicetrapib, originariamente sviluppato da Amgen, era il più potente della classe dei farmaci indicati per ridurre il colesterolo-LDL. NewAmsterdam, una società creata dagli esperti di lipidi John Kastelein e Michael Davidson, l’ha acquisita e, da allora, ha ricevuto diversi finanziamenti per continuare il suo sviluppo come farmaco ipocolesterolemizzante.
Una terapia combinata per rispondere al messaggio “lower is better”
Nello studio ROSE2, 119 pazienti (tra uomini e donne) con livelli di LDL > 70 mg/dL sono stati randomizzati a placebo, obicetrapib 10 mg o obicetrapib 10 mg più ezetimibe 10 mg. Tutti sono stati trattati con atorvastatina 40-80 mg o rosuvastatina 20-40 mg per almeno 8 settimane prima dello screening.
A 12 settimane, i livelli di colesterolo-LDL e colesterolo non-HDL sono stati ridotti del 43,5% e del 37,5% con obicetrapib in monoterapia e del 63,4% e del 55,6% con obicetrapib ed ezetimibe. Queste riduzioni erano statisticamente significative rispetto a quelle dei partecipanti trattati con solo statine.
Nel braccio obicetrapib/ezetimibe, l’87,1% ha raggiunto un obiettivo di LDL inferiore a 55 mg/dL, mentre il 93,5% dei pazienti è sceso a meno di 70 mg/dL. Con il solo obicetrapib, il 42,3% e il 73,1% hanno raggiunto gli obiettivi inferiori a 55 e 70 mg/dL, rispettivamente. In termini di sicurezza, obicetrapib è stato ben tollerato, riportano Ballantyne e colleghi.
Qualsiasi nuova terapia deve dimostrare sicurezza ed efficacia oltre alla terapia con statine, sottolineano i ricercatori. «Abbiamo eccellenti agenti generici. Non tutti i pazienti sono in grado di assumere le dosi più elevate, ma dovrebbero assumere comunque una statina» precisano.
Oggi, la terapia combinata è attualmente sottoutilizzata nella pratica clinica, fanno notare Ballantyne e colleghi. La ragione, sostengono, va fatta risalire al 2013, quando le linee guida sul colesterolo dell’American College of Cardiology (ACC)/American Heart Association (AHA) si sono allontanate dai target di colesterolo-LDL per passare una strategia in cui si raccomandava di prescrivere l’intensità delle statine in base al rischio del paziente.
I dati, osservano Ballantyne e colleghi, continuano a supportare il messaggio per cui “lower is better” quando si tratta dei livelli di LDL, e questo richiederà l’uso della terapia combinata in alcuni pazienti. Se obicetrapib avrà successo nei test clinici, aggiungono, potrebbe essere un nuovo agente in grado di compensare alcune delle difficoltà emerse con l’accesso dei pazienti ai nuovi farmaci.
I punti chiave
- Obicetrapib è un inibitore selettivo del CETP indicato per ridurre i livelli di colesterolo-LDL e l’ASCVD.
- Obicetrapib più ezetimibe in aggiunta alle statine ad alta intensità riduce il colesterolo-LDL del 63%.
- Obicetrapib in monoterapia e con ezetimibe sono trattamenti entrambi sicuri e ben tollerati.
Fonte:
Ballantyne CM, Ditmarsch M, Kastelein JJ, et al. Obicetrapib plus ezetimibe as an adjunct to high-intensity statin therapy: A randomized phase 2 trial. J Clin Lipidol, 2023 May 31. doi: 10.1016/j.jacl.2023.05.098. [Epub ahead of print] leggi