Mieloma multiplo: il trattamento con il nuovo anticorpo bispecifico linvoseltamab è in grado di produrre alti tassi di risposta, con risposte rapide e durature
Il trattamento con il nuovo anticorpo bispecifico linvoseltamab è in grado di produrre alti tassi di risposta, con risposte rapide e durature, in pazienti con mieloma multiplo fortemente pretrattati. A evidenziarlo sono i risultati aggiornati dello studio di fase 1/2 LINKER-MM1, presentati all’ultimo congresso dell’American Society of Hematology (ASH), a San Diego.
In particolare, nei pazienti trattati con la dose raccomandata per la fase 2, cioè 200 mg, il tasso di risposta obiettiva (ORR) è risultato circa del 70% e gli autori hanno stimato un tasso di durata della risposta (DOR) a 9 mesi di vicino al 90%.
I risultati dello studio, ha fatto sapere Regeneron, l’azienda che sta sviluppando il farmaco, saranno presentati quest’anno alle autorità regolatorie per chiedere l’approvazione del farmaco.
Linvoseltamab
Linvoseltamab è un nuovo anticorpo bispecifico sperimentale che si lega da un lato al recettore CD3 espresso sulle cellule T e dall’altro all’antigene BCMA espresso sulle cellule del mieloma, mettendo in comunicazione i due tipi cellulari e permettendo l’eliminazione delle plasmacellule mielomatose attraverso un meccanismo di citotossicità mediata dalle cellule T.
In un’analisi precedente dello studio LINKER-MM1, presentata nel giugno scorso all’ultimo congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), questo bispecifico ha mostrato un’efficacia promettente, con un profilo di sicurezza gestibile, in pazienti con mieloma multiplo ricaduto/refrattario fortemente pretrattati.
Al congresso dell’ASH, gli autori, coordinati da Sundar Jagannath, della Icahn School of Medicine at Mount Sinai di New York, hanno riportato i risultati con un follow-up mediano di 8,1 mesi, relativi a tutti i 117 pazienti trattati con il dosaggio di 200 mg, di cui 12 trattati nella fase 1 e 105 nella fase 2 dello studio.
Lo studio LINKER-MM1
LINKER-MM1 (NCT03761108) è un trial multicentrico internazionale che ha arruolato pazienti con mieloma multiplo progredito dopo almeno tre linee di terapia, comprendenti un inibitore del proteasoma, un immunomodulatore e un anticorpo monoclonale anti-CD38 o pazienti almeno triplo-refrattari.
Nella fase 2 di dose-expansion, al fine di mitigare il rischio di tossicità, in particolare il rischio di sindrome da rilascio delle citochine (CRS), nelle prime 2 settimane i partecipanti sono stati trattati con dosi crescenti (step-up) di linvoseltamab (5 mg il giorno 1 e 25 mg il giorno 8). Nelle 12 settimane successive sono stati trattati invece con la dose piena (200 mg) una volta alla settimana e poi ogni 2 settimane per altre 12 settimane. Dalla settimana 24 in avanti il dosaggio è stato adattato in base alla risposta: per i pazienti che entro la ventiquattresima settimana avevano raggiunto almeno una risposta parziale molto buona la frequenza di somministrazione è stata dimezzata, cioè ogni 4 settimane, mentre per gli altri si è continuato con la somministrazione quindicinale.
L’endpoint primario della fase 2 dello studio era l’ORR valutato da un comitato di revisori indipendenti in cieco, mentre gli endpoint secondari erano rappresentati dall’ORR valutato dagli sperimentatori, la DOR, la sopravvivenza libera da progressione (PFS), lo stato della malattia minima residua (MRD, misurata con una sensibilità pari a 10-5) e la sopravvivenza globale (OS).
Pazienti fortemente pretrattati
L’età mediana dei pazienti era di 70 anni (range: 37-91) e oltre un quarto dei partecipanti (il 26,5% ) aveva più 75 anni.
Il 14,5% dei pazienti aveva una malattia extramidollare, il 23,1% una percentuale di plasmacellule nel midollo osseo ≥50 e il 39,3% un profilo citogenetico di alto rischio, caratteristiche generalmente associate a una prognosi sfavorevole.
Inoltre, i partecipanti erano già stati fortemente pretrattati. La mediana di linee di terapia già effettuate era pari a 5 (range: 2-16) e l’80,3% dei pazienti era almeno triplo-refrattario.
Risposte che si approfondiscono nel tempo
Dopo un follow-up di 8,1 mesi, il trattamento con linvoseltamab ha prodotto un tasso di risposte elevato, con un ORR del 69%, un tasso di risposta completa e risposta completa stringente del 39% e un tasso di risposta parziale molto buona o migliore del 59%. Inoltre, tra i pazienti che hanno ottenuto una risposta completa o una risposta completa stringente e per i quali erano disponibili i dati relativi alla MRD (37), il 50% aveva una MRD non rilevabile.
Jagannath ha sottolineato come le risposte si siano approfondite rispetto alla presentazione precedente dei dati, con un follow-up inferiore (5,6 mesi). In più, in concomitanza con il congresso dell’ASH, Regeneron ha diffuso un comunicato stampa, nel quale sono riportati risultati con un follow-up di 11 mesi che evidenziano un ulteriore miglioramento rispetto ai dati riportati al convegno, con un ORR del 71% e un tasso di risposta completa e risposta completa stringente del 46%.
L’autore ha anche sottolineato che l’ORR è rimasto praticamente invariato, 70%, anche nei 10 pazienti che in precedenza erano già stati trattati con un altro trattamento diretto contro l’antigene BCMA, il coniugato anticorpo-farmaco belantamab mafodotin.
Risposte rapide e durature
Inoltre, le risposte si sono ottenute rapidamente e sono apparse durature.
Il tempo mediano di risposta è risultato di un mese e la mediana della DOR non è stata raggiunta. Inoltre, gli autori hanno stimato un tasso di DOR a9 mesi dell’86,8%.
Anche la mediana della PFS non era ancora stata raggiunta al momento dell’analisi e il tasso di PFS stimato a 9 mesi è risultato del 72,8%.
Profilo di sicurezza gestibile
Linvoseltamab ha mostrato un profilo di sicurezza generalmente gestibile e prolungando il follow-up non sono emersi segnali nuovi, ha detto Jagannath.
Sulla base dell’ultima raccolta di dati, riferisce Regeneron nel suo comunicato, tutti i pazienti trattati con 200 mg hanno manifestato un evento avverso e l’85% ha manifestato eventi avversi di grado 3 o superiore.
Gli eventi avversi più comuni sono risultati la CRS (46,3%), la neutropenia (38,5%, nel 37,6% dei casi di grado 3) e l’anemia (38,5%, nel 30,8% dei casi di grado 3).
Gli eventi di grado 3/4 più comuni sono stati quelli ematologici, mentre quelli non ematologici sono stati per lo più di grado 1 o 2.
CRS per lo più di grado lieve
La CRS è stata nella maggior parte dei casi di grado lieve e solo un paziente (0,9%) ha sviluppato una CRS di grado 3, mentre non sono stati segnalati casi di grado 4 o 5.
La maggior parte degli episodi si è verificata nelle prime due settimane di step-up del dosaggio, più comunemente dopo la prima somministrazione e prima della terza settimana, nella quale iniziava il trattamento con la dose piena.
In generale, la CRS ha esordito il giorno stesso della somministrazione del farmaco e si è risolta entro un giorno. L’effetto avverso è stato gestito efficacemente con i trattamenti standard e nel 20,4% dei casi è stato trattato con tocilizumab.
In 9 pazienti (7,7%) si è manifestata una tossicità neurologica (ICANS), per lo più dopo la prima dose e sempre in concomitanza con la CRS. Solo tre pazienti hanno sviluppato ICANS di grado 3 e non sono stati riportati casi di grado 4 o 5.
In 13 pazienti si sono manifestati effetti avversi che hanno portato al decesso durante il trattamento stesso o entro 30 giorni dall’ultima somministrazione, principalmente a causa di infezioni (10 pazienti), e due di essi sono stati ritenuti dal medico curante correlati al farmaco.
Sviluppi futuri
Negli Stati Uniti, la Food and drug administration ha concesso a linvoseltamab la Fast Track Designation, che consentirà un valutazione accelerata del dossier registrativo.
Nel frattempo, è già partito uno studio di fase 3, chiamato LINKER-MM3 (NCT05730036) e condotto su pazienti con mieloma multiplo ricaduto refrattario, ma è stato avviato un programma di sviluppo che prevede la valutazione di linvoseltamab anche nelle fasi iniziali della malattia.
Bibliografia
S. Jagannath, et al. Patterns of Response to 200 Mg Linvoseltamab in Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma: Longer Follow-Up of the Linker-MM1 Study. Blood (2023) 142 (Supplement 1):4746; doi: 10.1182/blood-2023-177968. https://ashpublications.org/blood/article/142/Supplement%201/4746/501066/Patterns-of-Response-to-200-Mg-Linvoseltamab-in?searchresult=1