Nei pazienti con policitemia vera, il trattamento con rusfertide, un agente mimetico dell’epcidina, ha permesso di mantenere livelli di ematocrito stabili per oltre 2 anni
Nei pazienti con policitemia vera, il trattamento con rusfertide, un agente mimetico dell’epcidina, ha permesso di mantenere livelli di ematocrito stabili per un periodo di 2,5 anni e ha ridotto in modo significativo il ricorso alle flebotomie, con un buon profilo di tollerabilità. Lo dimostrano i risultati aggiornati dello studio di fase 2 REVIVE, presentati all’ultimo congresso dell’American Society of Hematology (ASH) a San Diego.
Nei pazienti trattati con rusfertide si è osservato un tasso di risposta del 69,2%, dove la risposta è stata definita come il mantenimento dell’ematocrito al di sotto del 45% durante 12 settimane di trattamento senza effettuare flebotomie. Nel gruppo di controllo, i cui i pazienti erano trattati con placebo, il tasso di risposta è risultato del 18,5%.
Inoltre, 24 dei 26 pazienti trattati con rusfertide non sono stati sottoposti a flebotomie contro 12 su 27 trattati con il placebo.
Nella seconda parte dello studio (randomizzata), la maggior parte dei pazienti trattati con rusfertide ha continuato a non avere bisogno di flebotomie. I livelli di emoglobina e la conta eritrocitaria sono aumentati solo quando il trattamento con rusfertide è stato sospeso o interrotto, ha riferito Ellen K. Ritchie, del Weill Cornell Medical College di New York.
«I livelli medi di emoglobina sono rimasti generalmente stabili e la conta media degli eritrociti è diminuita nel corso di 2,5 anni», ha detto l’autrice. «Anche la conta dei leucociti è rimasta stabile. La conta piastrinica è aumentata di circa il 30% quando i pazienti hanno iniziato il farmaco, ma non è aumentata ulteriormente quando hanno continuato il trattamento con rusfertide. Inoltre, rusfertide ha portato alla normalizzazione dei livelli di ferritina sierica nell’arco di 2,5 anni».
La policitemia vera e rusfertide
La policitemia vera è una neoplasia mieloproliferativa caratterizzata da un’eccessiva produzione midollare di globuli rossi e, spesso, da valori aumentati dell’ematocrito, in aggiunta a sintomi sistemici e un aumento del rischio di complicanze tromboemboliche e cardiovascolari.
La terapia per questi pazienti comprende le flebotomie (salassi) e l’utilizzo di una terapia citoriduttiva volta a diminuire l’incidenza degli eventi tromboembolici. Tale trattamento, tuttavia, non è in grado di ridurre in maniera apprezzabile l’incidenza di tali eventi, che in questi pazienti rimane due volte superiore rispetto alla popolazione generale.
Se non controllato, l’ematocrito può provocare un aumento della mortalità per cause cardiovascolari o eventi trombotici. Le linee guida del National Comprehensive Cancer Network e dello European LeukemiaNet affermano che l’ematocrito dovrebbe essere mantenuto al di sotto del 45%; nella maggior parte dei pazienti, tuttavia, l’attuale terapia standard non riesce a mantenere il target.
L’epcidina è un ormone peptidico che controlla la produzione dei globuli rossi limitando la disponibilità di ferro. Rusfertide è il capostipite della classe degli agenti mimetici dell’epcidina, farmaci che, simulando gli effetti dell’ormone sull’eritropoiesi, potrebbero ridurre la produzione dei globuli rossi e rappresentare una terapia aggiuntiva alla terapia standard, con un’attività potenzialmente maggiore. La Ritchie e i colleghi hanno valutato questa ipotesi nello studio REVIVE.
Lo studio REVIVE
Lo studio REVIVE (NCT04057040) ha valutato sicurezza ed efficacia sul controllo dell’eritrocitosi di rusfertide in pazienti con diagnosi di policitemia vera secondo i criteri dell’Organizzazione Mondiale della Sanità del 2016. Per essere idonei all’arruolamento, i partecipanti dovevano avere una malattia dipendente dalle flebotomie ed essere stati sottoposti ad almeno tre flebotomie in 28 settimane, associate o meno a una chemioterapia citoriduttiva. Inoltre, per standardizzare il valore di ematocrito all’inizio dello studio, tutti i pazienti dovevano aver raggiunto un valore inferiore al 45% prima della somministrazione di rusfertide.
Lo studio consisteva di tre parti. La prima comprendeva una fase inziale (prime 16 settimane) di identificazione della dose clinicamente efficace, seguita da una fase (settimane della 17 alla 28) di valutazione dell’efficacia . Al congresso americano la Ritchie ha riportato i risultati della seconda parte (settimane dalla 29 alla 41), randomizzata e in cieco, nella quale i pazienti sono stati assegnati secondo un rapporto 1:1 al trattamento con rusfertide o un placebo. La terza parte, già iniziata sarà un’estensione in aperto con una durata massima di 3 anni.
La sicurezza e l’efficacia erano gli endpoint chiave del trial e l’efficacia è stata valutata determinando la percentuale dei pazienti responder nella seconda parte. La Ritchie e i colleghi hanno valutato anche gli outcome riferiti dai pazienti (PRO) nella prima parte dello studio mediante il questionario Myeloproliferative Neoplasm Symptoms Assessment Form Total Symptom Score (MPN-SAF TS).
Endpoint primario centrato
Lo studio ha centrato l’endpoint primario, poiché, nella seconda parte dello studio, nel braccio trattato con rusfertide 18 pazienti su 26 (69,2%) hanno raggiunto un livello di ematocrito inferiore al 45% stabile, a fronte di cinque pazienti su 27 (18,5%) nel braccio placebo, una differenza altamente significativa (P = 0,0003). La risposta a rusfertide è stata superiore indipendentemente dal fatto che i pazienti facessero o meno anche la terapia citoriduttiva, ha spiegato Ritchie.
Inoltre, 24 pazienti su 26 (92,3%) nel braccio trattato con rusfertide non hanno avuto bisogno di flebotomie rispetto a 12 su 27 (44,4%) nel braccio di controllo. Nelle 28 settimane precedenti l’inizio del trattamento con rusfertide nella prima parte dello studio, i pazienti avevano avuto bisogno di una media di 4,7 flebotomie e più del 40% aveva dovuto eseguirne almeno cinque.
Con rusfertide miglioramento anche dei PRO
Dei 70 pazienti arruolati nella prima parte dello studio, 58 sono entrati nella terza parte, l’estensione in aperto. Fino al 17 ottobre 23, 57 (81,4%) pazienti erano stati trattati per almeno un anno, 51 (72,9%) per almeno un anno e mezzo e 37 per almeno 2 anni.
Gli unici pazienti che non hanno raggiunto livelli di ematocrito stabili con rusfertide sono stati pazienti assegnati al placebo durante la seconda parte dello studio.
I PRO, tra cui affaticamento, sazietà precoce, inattività, concentrazione, sudorazione notturna e prurito, sono migliorati durante il trattamento con rusfertide, ha detto la Ritchie.
Eventi avversi lievi
La maggior part degli eventi avversi è stata di grado lieve, ha osservato la Ritchie. Infatti, tre quarti degli eventi avversi emergenti dal trattamento (77,1%) sono stati di grado 1/2.
L’evento avverso emergente dal trattamento più comune sono state le reazioni nella sede dell’iniezione, che sono risultate localizzate, di grado 1/2 e con un’incidenza decrescente durante lo studio.
Otto pazienti hanno sviluppato secondi tumori maligni durante la sperimentazione, ma sotto questo aspetto potrebbero essere stati fattori determinanti precedenti tumori maligni, lesioni pregresse e/o l’anamnesi medica del paziente. Infatti, 19 dei 70 pazienti avevano avuto un tumore prima di entrare nello studio.
Cinque pazienti, tutti ad alto rischio (per età e/o un pregresso evento tromboembolico), hanno sviluppato eventi tromboembolici, ha detto la Ritchie. Tutti gli eventi si sono verificati prima della settimana 100 (ciclo 15). L’autrice ha anche segnalato che solo due dei 14 pazienti che avevano avuto un evento tromboembolico prima dell’arruolamento ne hanno avuto un altro durante lo studio e questi due eventi si sono verificati relativamente presto dopo l’ingresso nel trial (rispettivamente dopo 10 e 22 settimane).
Bibliografia
E.K. Ritchie, et al. Durability of hematocrit control in polycythemia vera with first-in-class hepcidin mimetic rusfertide: Two-year follow-up results from the REVIVE study. Blood (2023) 142 (Supplement 1):745; doi:10.1182/blood-2023-178253. https://ashpublications.org/blood/article/142/Supplement%201/745/502287/Durability-of-Hematocrit-Control-in-Polycythemia