Sclerosi multipla: un nuovo studio di fase 2 suddiviso in due parti valuta l’efficacia e la sicurezza di BIIB091, un inibitore sperimentale della tirosin-chinasi di Bruton
A Milano, in occasione del 9° incontro congiunto ECTRIMS-ACTRIMS 2023, sono stati presentati i dati di FUSION, un nuovo studio di fase 2 suddiviso in due parti che valuta l’efficacia e la sicurezza di BIIB091, un inibitore sperimentale della tirosin-chinasi di Bruton.
La tirosin-chinasi di Bruton (BTK) svolge un ruolo di segnalazione non ridondante a valle del recettore delle cellule B e dei recettori per la regione Fc delle immunoglobuline nelle cellule mieloidi. Poiché il panorama terapeutico per la sclerosi multipla (SM) si è ampliato negli ultimi decenni, i leader del settore si sono rivolti a BTK come potenziale percorso di trattamento, con numerosi agenti attualmente in fase 2 e 3 di sperimentazione.
Uno di questi agenti, BIIB091 (sviluppato da Biogen), ha mostrato dati preclinici e di fase 1 promettenti quale nuovo e potente inibitore reversibile di BTK.
Inibendo in modo reversibile la BTK nelle cellule mieloidi in aggiunta ai suoi effetti nelle cellule B, si prevede quindi che BIIB091 fornisca ulteriori benefici clinici rispetto agli agenti terapeutici delle sole cellule B senza i potenziali problemi di sicurezza a lungo termine associati agli agenti che agiscono tramite deplezione delle cellule B o agli inibitori covalenti di BTK scarsamente selettivi.
Fase di arruolamento ancora in corso
A Milano i ricercatori hanno presentato lo schema di uno studio di fase 2, denominato FUSION, che valuterà l’efficacia e la sicurezza di BIIB091 nei pazienti con SM recidivante.
FUSION è uno studio in 2 parti, randomizzato, in cieco, con controllo attivo, che valuta BIIB091 in monoterapia o in combinazione con diroximel fumarato, una terapia modificante la malattia (DMT) precedentemente approvata.
Lo studio prevede di arruolare 125 partecipanti nella Parte 1 e 150 nella Parte 2. I partecipanti avranno un’età compresa tra 18 e 55 anni, con diagnosi di SM recidivante (RMS) secondo i criteri di McDonald del 2017, avranno un EDSS di 0-5,0, ed evidenza di attività clinica e/o MRI della malattia prima della randomizzazione.
La durata dello studio, comprendendo sia la Parte 1 che la Parte 2, è di 48 settimane, che consistono in un periodo in doppio cieco di 16 settimane, con un’analisi ad interim dopo che tutti i partecipanti hanno raggiunto la settimana 16, seguita da un periodo in cieco di 32 settimane.
Dosaggi e farmaci a confronto
La Parte 1 dello studio è costituita da 3 bracci, BIIB091 ad alto dosaggio, BIIB091 a basso dosaggio e dimetilfumarato a dose standard. La parte 2 dello studio è costituita da 3 bracci, BIIB091 a dose selezionata con dimetilfumarato a dose standard, BIIB091 a dose selezionata con dimetilfumarato a basso dosaggio e dimetilfumarato a dose standard.
La selezione della dose di BIIB091 nella Parte 2 si baserà sui risultati dell’analisi ad interim della Parte 1. L’endpoint primario per la Parte 1 è l’incidenza di eventi avversi e gravi eventi avversi e per la parte 2 è il numero cumulativo di nuove lesioni Gd+ in T1 alle settimane 8, 12 e 16.
Gli endpoint secondari studieranno gli effetti delle terapie BIIB091 sulle misure di risonanza magnetica dell’infiammazione del SNC e la sicurezza della terapia di combinazione. Lo studio FUSION è attualmente aperto per il reclutamento.
Il valore aggiunto di BIIB091
BIIB091 in monoterapia e BIIB091 in combinazione con dimetilfumarato sono in fase di studio nello studio di fase 2 FUSION come potenziale trattamento orale ad alta efficacia per i pazienti con RMS, ha ribadito Diana Gallagher, capo dell’Unità del Dipartimento di Immunologia e Sclerosi Multipla di Biogen.
«All’analisi primaria, dal confronto tra dose alta e bassa di BIIB091 con quella standard di dimetilfumarato valuteremo un endpoint clinicamente significativo ovvero l’impatto alla settimana 16 sulle lesioni Gd+. In base all’esito si sceglierà la dose più appropriata per la seconda parte dello studio» ha aggiunto.
«Sulla base dei nostri primi studi SAD (dose singola ascendente) e MAD (dose multipla ascendente), cercheremo cioè di mirare a una selezione della dose che ci porterà al 90% di soppressione delle cellule B attivate»
Ci sono molti altri inibitori in fase di sviluppo in questo momento, ma BIIBO91, ha specificato Gallagher, si distingue rispetto ad altri agenti perché è un inibitore selettivo di BTK non covalente reversibile a piccole molecole di notevole potenza, con possibile effetto sinergico nella soppressione della neuroinfiammazione quando usato in combinazione con dimetilfumarato».
«La nostra aspettativa è che si possa sopprimere davvero con forza l’attivazione delle cellule B e delle cellule mieloidi, con un’attenta selezione della dose che determini, nella RMS, un’elevata efficacia con una buona sicurezza e tollerabilità» ha concluso.
Fonte:
Torres JA, Fox RJ, Arnold DL, et al. Design of the Phase 2 FUSION Trial of Reversible Non-covalent BTK Inhibitor BIIB091 in Participants with Relapsing Forms of Multiple Sclerosis. ECTRIMS-ACTRIMS 2023, Milano. Abstract n. 1865/P1469. leggi