Arrivano risultati positivi dello studio di Fase II FENopta, che valuta il fenebrutinib in fase di sperimentazione negli adulti con forme recidivanti di sclerosi multipla
Annunciati i risultati positivi dello studio di Fase II FENopta, che valuta il fenebrutinib in fase di sperimentazione negli adulti con forme recidivanti di sclerosi multipla (SMR). Il farmaco è un inibitore orale della tirosin-chinasi di Bruton (BTK), potente e altamente selettivo, l’unico inibitore reversibile di BTK attualmente in fase III di sperimentazione nella sclerosi multipla (SM). Lo ha reso noto con una nota Genentech, società che fa parte del Gruppo Roche.
Lo studio ha raggiunto gli endpoint primari e secondari, dimostrando che fenebrutinib, che si assume per via orale, ha ridotto significativamente i marcatori di risonanza magnetica (RM) dell’attività della malattia nel cervello rispetto al placebo. Inoltre, i dati preclinici hanno dimostrato che fenebrutinib è potente e altamente selettivo ed è l’unico inibitore reversibile attualmente in fase III di sperimentazione per la SM.
“Sono incoraggiato dai dati clinici di fenebrutinib, che rappresentano un’importante novità per le persone affette da SM”, ha dichiarato Levi Garraway, Chief Medical Officer e Head of Global Product Development. “Il meccanismo d’azione di fenebrutinib, in grado di inibire sia le cellule B che la microglia, ha il potenziale per ridurre l’attività della malattia, come le ricadute, e per incidere sulla progressione della malattia”.
Fenebrutinib ha ridotto in modo significativo il numero totale di nuove lesioni cerebrali T1 con gadolinio rispetto al placebo, l’endpoint primario dello studio (p=0,0022). Inoltre, fenebrutinib ha ridotto significativamente il numero totale di lesioni cerebrali T2 nuove o ingravescenti rispetto al placebo, un endpoint secondario. Inoltre, una percentuale maggiore di pazienti trattati con fenebrutinib era priva di nuove lesioni cerebrali T1 con gadolinio e di nuove lesioni cerebrali T2 pesate o ingravescenti rispetto al placebo. Le lesioni T1, misurate con la risonanza magnetica, sono un marcatore dell’infiammazione attiva e le lesioni T2 rappresentano l’entità del carico della malattia o del carico di lesioni.
Il profilo di sicurezza di fenebrutinib è risultato coerente con gli studi clinici su fenebrutinib condotti in precedenza e in corso su oltre 2.400 persone. Lo studio FENopta non ha evidenziato nuovi problemi di sicurezza.
I risultati dettagliati saranno condivisi in occasione di un prossimo incontro medico. Il programma di studi clinici di Fase III su fenebrutinib nell’RMS e nel tumore primario è in corso.
Informazioni su fenebrutinib
Fenebrutinib è un farmaco orale disponibile sotto forma di compresse rivestite con film. Nei primi studi clinici condotti su persone affette da altre malattie autoimmuni, la terapia è stata somministrata per via orale a dosi comprese tra 50 mg una volta al giorno e 200 mg due volte al giorno.
Gli studi clinici in corso sulla SM stanno ora testando fenebrutinib a una dose di 200 mg, o due compresse da 100 mg, due volte al giorno. La dose totale giornaliera è di 400 mg, ovvero quattro compresse.
Fenebrutinib è un inibitore reversibile e non covalente, che blocca la funzione di BTK. La BTK, nota anche come tirosin-proteina chinasi BTK, è un enzima che regola lo sviluppo e l’attivazione delle cellule B ed è anche coinvolto nell’attivazione delle cellule del lignaggio mieloide del sistema immunitario innato, come macrofagi e microglia.
I dati preclinici hanno dimostrato che fenebrutinib è potente e altamente selettivo ed è l’unico inibitore reversibile attualmente in fase III di sperimentazione per la SM. È stato dimostrato che fenebrutinib è 130 volte più selettivo per la BTK rispetto ad altre chinasi. Queste caratteristiche progettuali possono essere importanti in quanto l’alta selettività e la reversibilità possono potenzialmente ridurre gli effetti fuori bersaglio di una molecola e contribuire ai risultati di sicurezza a lungo termine.
Fenebrutinib è un duplice inibitore dell’attivazione delle cellule B e della microglia. Questa duplice inibizione ha il potenziale di ridurre sia l’attività che la progressione della malattia, rispondendo così a un’esigenza medica fondamentale non soddisfatta dalle persone affette da SM. Il programma di Fase III comprende due studi identici nella SM-R (FENhance 1 e 2) con un comparatore attivo a base di teriflunomide e uno studio nella SMPP (FENtrepid) in cui fenebrutinib viene valutato rispetto a ocrelizumab.
Ad oggi, più di 2.400 pazienti e volontari sani sono stati trattati con fenebrutinib in programmi clinici di Fase I, II e III in diverse patologie, tra cui la SM e altri disturbi autoimmuni.
Informazioni sullo studio FENopta
FENopta è uno studio globale di Fase II, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 12 settimane, volto ad analizzare l’efficacia, la sicurezza e la farmacocinetica di fenebrutinib in 109 adulti di età compresa tra i 18 e i 55 anni affetti da RMS. L’endpoint primario è il numero totale di nuove lesioni T1 con aumento di gadolinio, misurate mediante risonanza magnetica del cervello a 4, 8 e 12 settimane.
Gli endpoint secondari comprendono il numero di lesioni T2 nuove o ingravescenti misurate con la risonanza magnetica dell’encefalo a 4, 8 e 12 settimane e la percentuale di pazienti liberi da nuove lesioni T1 con gadolinio e da lesioni T2 nuove o ingravescenti misurate con la risonanza magnetica dell’encefalo a 4, 8 e 12 settimane.
Lo studio FENopta ha l’obiettivo di caratterizzare l’effetto di fenebrutinib sulla risonanza magnetica e sui biomarcatori solubili dell’attività e della progressione della malattia e comprende un sottostudio opzionale per misurare i biomarcatori del liquido cerebrospinale del danno neuronale. I pazienti che completano il periodo in doppio cieco possono partecipare a uno studio di estensione in aperto.
Inibitori di BTK, nuova classe in studio per la cura della SM
Gli inibitori di BTK rappresentano una potenziale nuova classe di farmaci per i pazienti con SM. Si tratta di piccole molecole che possono attraversare più facilmente la barriera ematoencefalica (BBB). Altri trattamenti per i pazienti con SM, in particolare gli anticorpi monoclonali, non attraversano la BBB e non esercitano il loro effetto direttamente nel SNC. Gli inibitori della BTK agiscono anche su un’ampia varietà di cellule immunitarie, tra cui le cellule B, le cellule NK e la microglia, che svolgono tutte un ruolo importante nell’infiammazione della SM.
Il bersaglio delle cellule B è una strategia comprovata per la gestione della SM recidivante con più farmaci approvati con questo meccanismo d’azione. Questi farmaci includono ocrelizumab e ofatumumab, mentre alemtuzumab e la cladribina orale eliminano sia le cellule B che le cellule T.
L’effetto degli inibitori BTK sulla microglia è particolarmente promettente per la gestione della progressione indipendente dall’attività di recidiva (Progression Independent of Relapse Activity, PIRA) e della SM progressiva. L’evidenza suggerisce che la SM progressiva è guidata da cellule interne al sistema nervoso centrale, come microglia e astrociti, piuttosto che da cellule immunitarie periferiche.
Gli inibitori di BTK sono piccole molecole lipofile che possono essere somministrate per via orale. In base alla loro modalità d’azione e al modo in cui si legano a BTK, gli inibitori sono classificati in 2 tipi: inibitori irreversibili (evobrutinib, tolebrutinib, remibrutinib, orelabrutinib), che formano un legame covalente con il residuo aminoacidico Cys481 nel sito di legame dell’ATP di BTK; e inibitori reversibili (fenebrutinib e BIIB091), che si legano a specifiche tasche nel dominio Src omologia 3 mediante forze deboli e reversibili (legami idrogeno o interazioni idrofobiche), inducendo una conformazione inattiva della chinasi (TABELLA 1).
Gli inibitori covalenti delle chinasi presentano un vantaggio significativo: l’elevata selettività è possibile grazie alla combinazione di interazioni non covalenti e covalenti. Uno svantaggio degli inibitori irreversibili è che la resistenza ai farmaci può svilupparsi quando le variazioni della BTK nel sito catalitico non sono in grado di legarsi efficacemente agli inibitori irreversibili nei pazienti trattati.
Circa un mese fa, l’Fda ha disposto una sospensione clinica parziale dello studio EVOLUTION di Fase III che studia il suo inibitore BTK evobrutinib, dopo che due pazienti affetti da sclerosi multipla (SM) hanno mostrato segni di lesioni epatiche.
Gli inibitori BTK non covalenti, come fenebrutinib, sono progettati per inibire mutazioni BTK specifiche e questi agenti hanno dimostrato un’attività clinica in pazienti che hanno precedentemente fallito con gli inibitori BTK covalenti. Questo fenomeno è stato osservato nel contesto dei tumori maligni ed è poco conosciuto nella SM.
La promessa degli inibitori BTK nella SM ha attirato altre aziende biofarmaceutiche, ma i problemi di sicurezza hanno portato a un successo limitato in questo settore.
Di recente, Biogen ha interrotto la collaborazione con InnoCare Pharma e ha restituito al collaboratore cinese l’inibitore sperimentale di BTK orelabrutinib.
Nel dicembre 2022, InnoCare ha annunciato che la FDA ha posto orelabrutinib in sospensione clinica parziale a causa di casi di lesioni epatiche correlate al farmaco.
La tossicità epatica ha messo in crisi anche l’inibitore BTK di Sanofi, tolebrutinib, e ha spinto la FDA a ordinare una sospensione clinica parziale del candidato nel giugno 2022. Sanofi stava studiando tolebrutinib anche nella miastenia gravis, ma ha abbandonato questo programma a febbraio.