Disturbo depressivo maggiore: Seelos Therapeutics, ha annunciato dati topline positivi dal suo studio di fase 2 di una nuova formulazione di ketamina racemica intranasale
Una società biofarmaceutica con sede a Manhattan, Seelos Therapeutics, ha annunciato dati topline positivi dal suo studio di fase 2 di una nuova formulazione di ketamina racemica intranasale per l’ideazione e il comportamento suicidario acuto negli adulti con disturbo depressivo maggiore (MDD). Secondo l’azienda, la coorte in doppio cieco, controllata con placebo, del suo studio in corso di fase 2 su SLS-002 rispetto al placebo ha dimostrato riduzioni precoci e persistenti dei sintomi della depressione nei 147 partecipanti, come valutato dalla Montgomery Åsberg Depression Rating Scale (MADRS).
La società riconosce che lo studio non ha raggiunto l’endpoint primario predefinito (MADRS ANCOVA 24 ore dopo la somministrazione) a causa delle dimensioni limitate del campione, ma ha affermato in un comunicato che il trattamento con la nuova terapia ha comportato una riduzione “clinicamente significativa” della suicidalità acuta misurata sia dal punteggio totale Sheehan-Suicidality Tracking Scale (S-STS) che dal Clinical Global Impression of Severity for Suicidal Ideation and Behavior (CGIS-S/IB), in termini di variazione sia a 4 ore che a 24 rispetto al basale in confronto al placebo.
Assumendo la stessa differenza di trattamento e la stessa deviazione standard, si legge nel comunicato, le analisi hanno mostrato che lo studio avrebbe raggiunto la significatività statistica per l’endpoint primario, se lo studio avesse raggiunto il pieno arruolamento (220 pazienti).
Seelos ha inoltre riferito che SLS-002 è stato ben tollerato senza segnali di sicurezza nuovi o unici identificati e non sono stati segnalati decessi nello studio. Tuttavia, almeno un evento avverso emergente dal trattamento è stato riportato nel 52,7% dei soggetti trattati con SLS-002 rispetto al 39,7% dei trattati con placebo.
La maggior parte degli eventi avversi è stata lieve o moderata e di natura transitoria. Gli eventi avversi emergenti dal trattamento più comuni (5% e > placebo) sono stati capogiri (18,9% contro 2,7%), umore euforico (6,8% contro 0%) e ideazione suicidaria (5,4% contro 2,7%). Ci sono stati 5 eventi avversi gravi (3 con SLS-002, 2 con placebo), tutti per suicidalità, tutti giudicati non correlati al farmaco in studio e tutti risolti.
«Le analisi dei 147 soggetti arruolati in questo studio multicentrico, in doppio cieco controllato con placebo di SLS-002 hanno dimostrato sia un significativo miglioramento precoce e persistente dei sintomi depressivi, sia una riduzione clinicamente significativa dei sintomi di suicidalità acuta rispetto allo standard di cura» ha detto Tim Whitaker, chief medical officer di Seelos. «Riteniamo che questi risultati dimostrino il potenziale terapeutico di SLS-002 per affrontare questo enorme bisogno insoddisfatto e trattare le persone a rischio».
Il disegno dello studio
Questo studio ha randomizzato 147 soggetti con diagnosi di MDD che richiedevano ospedalizzazione psichiatrica a causa del rischio significativo di suicidio e depressione grave, come confermato dalle scale di valutazione citate sopra. Inoltre, i soggetti dovevano avere avuto almeno un tentativo di suicidio
Dopo il ricovero al pronto soccorso o in ospedale, ciascun soggetto ha partecipato a una fase di screening da 1 a 2 giorni, una fase di trattamento di 16 giorni, incluso lo standard clinico di cura, durante la quale il farmaco in studio è stato somministrato 2 volte a settimana (per un totale di 5 dosi) e una fase di follow-up di sicurezza di 2 settimane fino a 5 settimane di partecipazione allo studio.
I soggetti sono stati trattati come pazienti ricoverati per circa 7 giorni (incluso lo screening) e, supponendo che il soggetto soddisfacesse i criteri di dimissione, sono stati dimessi il giorno 6 per continuare lo studio come pazienti ambulatoriali. Al completamento dello studio, tutti i soggetti erano ben collegati con le cure di follow-up per garantire la loro sicurezza.
I principali endpoint di efficacia, in dettaglio
- I risultati della MADRS a 4 ore dalla somministrazione hanno dimostrato un cambiamento statisticamente significativo rispetto al placebo (p <0,001, differenza media di trattamento di 5,9 punti LS [minimi quadrati])
- I risultati della MADRS a 24 ore dalla somministrazione utilizzando ANCOVA [ analisi della varianza] a 2 vie con MADRS basale come covariata (l’endpoint/analisi primaria predefinita) hanno dimostrato risultati clinicamente significativi, ma non hanno raggiunto la significatività statistica secondo la metodologia utilizzata (p = 0,069, differenza media di trattamento di 3,3 punti LS)
- I risultati della MADRS a 24 ore dopo la somministrazione utilizzando un’analisi esplorativa ANOVA (t-test) hanno dimostrato un cambiamento statisticamente significativo rispetto al placebo (p = 0,049, differenza media di trattamento di 3,6 punti)
- I risultati della MADRS al giorno 16 hanno dimostrato un cambiamento statisticamente significativo rispetto al placebo (p = 0,012, differenza media di trattamento LS di 4,4 punti) – dimostrando la persistenza dell’effetto
- Risultati significativi ulteriormente supportati da (proporzione di soggetti SLS-002 rispetto al placebo, rispettivamente): tasso di risposta MADRS, definito come riduzione del 50% rispetto al basale, al giorno 16 (75,7% vs 47,9%) p<0,001; tasso di remissione MADRS, definito come punteggio totale 12, al giorno 16 (62,2% contro 32,9%) p<0,001.
- La MADRS alla fine del follow-up di sicurezza di 2 settimane (Giorno 29/30) ha rivelato un miglioramento continuo, dimostrando nessuna evidenza di ritorno dei sintomi.
Una riduzione clinicamente significativa della suicidalità acuta è stata dimostrata con SLS-002 rispetto al placebo. Entrambi i gruppi hanno continuato a migliorare nel tempo.
- Sheehan-Suicidality Tracking Scale (S-STS) Punteggio totale (i punteggi totali medi al basale erano 21,4 per SLS-002 e 21,0 per placebo): la variazione a 4 ore rispetto al basale è stata -15,1 per SLS-002 e -12,0 per il placebo (p=0,022); la variazione a 24 ore rispetto al basale è stata -15,5 per SLS-002 e -12,1 per il placebo (p=0,008).
- Clinical Global Impression of Severity for Suicidal Ideation and Behavior (CGIS-S/IB) (i punteggi medi basali erano 4,0 sia per SLS-002 che per placebo): la variazione a 4 ore rispetto al basale è stata -1,5 per SLS-002 e -1,1 per il placebo (p=0,011); la variazione a 24 ore rispetto al basale è stata -1,7 per SLS-002 e -1,4 per il placebo (p=0,102).
Riepilogo dei risultati di sicurezza
Sono state utilizzate scale specifiche per misurare i tre eventi avversi noti più comuni associati ai trattamenti con ketamina, che sono la dissociazione, gli effetti emodinamici e la sedazione. I dati riportati di seguito supportano il dato che SLS-002 può ridurre la frequenza e la gravità di questi effetti più comuni rispetto a quanto riportato con altri trattamenti con ketamina.
- Clinician-Administered Dissociative States Scale (CADSS)
- In nessun momento la variazione media aggiustata per placebo rispetto al basale pre-dose ha superato la soglia di dissociazione clinicamente significativa (>4).
- Variazione media aggiustata per placebo rispetto al basale pre-dose (a 40 minuti – correlata approssimativamente con le concentrazioni plasmatiche massime) = 3,9 dopo la prima dose e 1,8 a 1 ora dopo la prima dose.
- Variazione media aggiustata per placebo rispetto al basale pre-dose = 2,5 al Giorno 4 (a 40 minuti) dopo la seconda dose e 1,4 al Giorno 8 (a 40 minuti) dopo la terza dose.
- Effetti emodinamici
- Sei soggetti che hanno ricevuto SLS-002 hanno avuto un evento avverso riportato di aumento della pressione sanguigna o ipertensione; tutti gli eventi sono stati lievi (tranne 1 moderato), transitori e risolti.
- Nella revisione dei dati medi dei segni vitali per SLS-002, sono stati osservati cambiamenti minimi.
- La pressione arteriosa sistolica al basale era di 122,7 mmHg, con valori medi massimi di 126,7 mmHg nei giorni 1 e 11 (1 ora dopo la dose).
- La pressione diastolica al basale era di 77,7 mmHg, con valori medi massimi di 81,1 mmHg al giorno 8 (1 ora dopo la dose).
- Modified Observer’s Assessment of Alertness/Sedation Scale (MOAA/S).
- La sedazione massima (punteggio MOAA/S < 5) si è verificata circa 15 minuti dopo la somministrazione al giorno 1 (% dei soggetti aggiustata per placebo: 25,5%) con attenuazione nel tempo.
I messaggi chiave
- I dati dello studio di fase 2 hanno mostrato una riduzione precoce e persistente dei sintomi della depressione.
- Il trattamento con SLS-002 ha determinato una riduzione clinicamente significativa della suicidalità acuta.