Nella soppressione dell’HIV in persone precedentemente non trattate una combinazione di doravirina e dell’antiretrovirale sperimentale islatravir si è dimostrata efficace
Nella soppressione dell’HIV in persone precedentemente non trattate una combinazione di doravirina e dell’antiretrovirale sperimentale islatravir si è dimostrata efficace quanto la combinazione di bictegravir, emtricitabina e tenofovir alafenamide dopo 48 settimane di trattamento. I risultati di uno studio di fase III sono stati presentati all’International AIDS Society Conference on HIV Science (IAS) 2023.
Islatravir è il primo di una nuova classe di farmaci chiamata inibitori della traslocazione nucleosidica della trascrittasi inversa (NRTTI) e viene studiato in diverse possibili combinazioni. La molecola persiste nelle cellule molto più a lungo di qualsiasi altro antiretrovirale e inizialmente è stata studiata a dosi elevate somministrate una volta alla settimana. Lo sviluppo clinico è stato sospeso nel novembre 2021 in quanto il farmaco aveva causato riduzioni importanti dei livelli dei globuli bianchi (compresi i linfociti CD4) ma, dato che questi effetti erano correlati alla dose, lo sviluppo di islatravir è ripreso utilizzando dosi più basse.
Uno studio di dose-ranging di fase IIb aveva rilevato che, rispetto alla dose più alta testata da 2,25mg, le dosi da 0,75 e 0,25 mg avevano portato a tassi equivalenti di soppressione virale se combinati con doravirina, pertanto gli studi successivi si sono prima concentrati sulla dose da 0,75 mg e, dopo la sospensione dello sviluppo, sono ripresi focalizzandosi su quella da 0,25 mg.
Studio di fase III con islatravir 0,75 mg
Al congresso il relatore Jürgen Rockstroh dell’Università di Bonn ha presentato i risultati dello studio di fase III MK-8591A-020 che ha testato la dose da 0,75 mg di islatravir in combinazione con doravirina, per il quale il reclutamento dei pazienti era quasi stato completato prima della sospensione dello sviluppo nel dicembre 2021. I partecipanti erano soggetti adulti con HIV con carica virale rilevabile superiore a 500 copie/ml e non trattati in precedenza, ed erano stati esclusi i soggetti con epatite B o eventuali principali mutazioni di resistenza a qualsiasi classe di farmaci antiretrovirali.
In totale sono stati reclutate 597 persone in 13 paesi (32% in Europa, 22% in Nord America, 23% in America Latina e 18% in Sud Africa). La popolazione dello studio era prevalentemente maschile (circa il 75% in ciascun braccio dello studio) e poco più della metà dei partecipanti (57%) erano bianchi. Il 20% aveva una conta dei CD4 inferiore a 200 e il 18% nel braccio doravirina/islatravir e il 20% nel braccio bictegravir, emtricitabina e tenofovir alafenamide (B/F/TAF) aveva una carica virale al basale superiore a 100mila copie.
I pazienti sono stati randomizzati a ricevere 100 mg di doravirina/0,75 mg di islatravir una volta al giorno o B/F/TAF una volta al giorno. L’endpoint primario era la percentuale di soggetti con carica virale inferiore a 50 alla settimana 48.
Efficacia comparabile al regime B/F/TAF
La soppressione virale nel braccio doravirina/islatravir è risultata statisticamente non inferiore al braccio B/F/TAF, senza nessuna differenza significativa alla settimana 48. L’88% dei partecipanti in ciascun braccio aveva una carica virale inferiore a 50. Il 2% nel braccio doravirina/islatravir e il 4% nel braccio B/F/TAF aveva una carica virale superiore a 50, senza dati virologici disponibili per i restanti partecipanti alla settimana 48.
Cinque soggetti hanno avuto un rimbalzo virologico superiore a 200 o una risposta incompleta al trattamento. Un partecipante con un’elevata carica virale al basale (superiore a 1 milione) e difficoltà di aderenza non ha raggiunto la soppressione virale durante lo studio e ha mostrato una resistenza rilevabile ai farmaci. I test hanno rilevato la resistenza a doravirina e la mutazione M184I NRTI, che causa resistenza a islatravir (associata a una riduzione di quattro volte della suscettibilità al farmaco), ma non è stato classificato come resistente dai ricercatori.
Nei partecipanti in entrambi i bracci si è verificato un aumento della conta delle cellule CD4. L’aumento medio è stato superiore nel braccio bictegravir alla settimana 48 (+234 vs +184). Nel braccio bictegravir, ma non in quello doraviriva, c’è stato un aumento significativo della conta totale dei linfociti. Il protocollo dello studio richiedeva che i partecipanti dovessero ritirarsi dalla sperimentazione per l’ottimizzazione del trattamento in caso di una riduzione del 30% della conta totale dei linfociti o di un calo dei CD4 al di sotto di 200. Sedici partecipanti nel braccio doravirina/islatravir e sei nel braccio bictegravir hanno interrotto a causa dei CD4 o della diminuzione dei linfociti totali.
Un partecipante nel braccio doravirina/islatravir è deceduto per polmonite da pneumocystis jirovecii, ma non è stato considerato correlato al trattamento, dal momento che si è verificato all’inizio dello studio.
Non è stata rilevata alcuna differenza significativa nella tossicità di grado 3 o 4 tra i due bracci (10% vs 11%) e solo due partecipanti si sono ritirati a causa di eventi avversi correlati al farmaco (entrambi nel braccio bictegravir). Non sono state osservate differenze nella frequenza degli eventi avversi correlati al farmaco, ciascuno dei quali si è verificato in meno del 10% dei partecipanti (cefalea, diarrea, insonnia o aumento di peso). I partecipanti in ciascun braccio hanno guadagnato circa 3,5 kg di peso alla settimana 48.
Lo studio MK-8591A-053 di fase III di confronto tra doravirina in combinazione con la dose da 0,25 mg islatravir e il regime B/F/TAF in persone non trattate in precedenza sta attualmente reclutando i pazienti, con i risultati principali previsti per il 2025.
Referenze
Rockstroh JK et al. Doravirine/islatravir (100mg/0.75mg) once daily compared to bictegravir/emtricitabine/tenofovir alafenamide (B/F/TAF) as initial HIV-1 treatment: 48 week results from a double-blind phase 3 trial. 12th IAS Conference on HIV Science (IAS 2023), Brisbane, abstract OALBX0102, 2023.