Ipertensione: risultati positivi con zilbesiran, il nuovo farmaco di Alnylam basato sull’interferenza dell’RNA (RNAi) che ha come bersaglio l’angiotensinogeno (AGT)
Tenere sotto controllo i livelli pressori con un farmaco che si somministra sottocute solo due volte l’anno. E’ questa la promessa di zilbesiran, il nuovo farmaco di Alnylam basato sull’interferenza dell’RNA (RNAi) che ha come bersaglio l’angiotensinogeno (AGT) e che è in sviluppo per il trattamento delle persone con ipertensione con bisogni terapeutici insoddisfatti.
I risultati dello studio di fase 1 su zilbesiran sono stati pubblicati sul NEJM.
I dati chiave riportati nella pubblicazione hanno dimostrato che rispetto al placebo, zilebesiran è stato associato a riduzioni dose-dipendenti dell’AGT nel siero, ottenendo un controllo della pressione sanguigna costante e duraturo durante un periodo di 24 ore, che si è mantenuto fino a 6 mesi dopo dosi singole di ≥200 mg di zilebesiran.
Nello studio, il farmaco ha dimostrato anche un profilo di sicurezza accettabile che supporta il proseguimento dello sviluppo clinico; gli eventi avversi correlati al trattamento più frequenti sono stati lievi reazioni transitorie nel sito di iniezione.
“L’ipertensione è la principale causa di morte prematura, malattie cardiovascolari e malattie renali croniche nel mondo, e la prevalenza globale sta aumentando costantemente parallelamente all’invecchiamento della popolazione e all’aumento di fattori di rischio come obesità, inattività fisica e dieta non salutare. Nonostante la disponibilità di trattamenti antipertensivi efficaci, quasi la metà dei pazienti con ipertensione non riesce a raggiungere i target pressori raccomandati dalle linee guida, lasciandoli a un rischio residuo di infarto miocardico, ictus, progressione delle malattie renali e mortalità. Per i medici, la sfida nell’ottimizzare il trattamento dell’ipertensione è spesso aggravata dalla scarsa aderenza alla terapia medica prescritta e dalla notevole variabilità della pressione sanguigna tra le visite ambulatoriali e nel ciclo delle 24 ore”, ha dichiarato Akshay Desai, autore principale dello studio pubblicato sul NEJM.”In questo contesto, i dati che abbiamo pubblicato sono entusiasmanti e suggeriscono il potenziale ruolo di zilebesiran nel trattamento dell’ipertensione in un modo nuovo, attraverso un innovativo approccio di silenziamento genico somministrato in modo sottocutaneo. Questo nuovo approccio potrebbe fornire un controllo duraturo della pressione sanguigna con dosaggi rari in ambulatorio e un profilo di sicurezza favorevole. Ulteriori studi clinici forniranno nuove informazioni sul potenziale di questo approccio nel migliorare gli esiti clinici nella crescente popolazione di pazienti con ipertensione.
Zilbesiran
Zilebesiran è una terapia sperimentale basata sull’RNAi, somministrata per via sottocutanea, mirata all’angiotensinogeno (AGT), in fase 2 di sviluppo per il trattamento dell’ipertensione in popolazioni con forti esigenze insoddisfatte. AGT è il precursore iniziale del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), una cascata che ha un ruolo nella regolazione della pressione sanguigna (BP) e la cui inibizione ha effetti antiipertensivi ben consolidati.
Zilebesiran inibisce la sintesi di AGT nel fegato, portando potenzialmente a riduzioni durature della proteina AGT e, in definitiva, dell’angiotensina vasocostrittrice (Ang) II.
Zilebesiran utilizza la tecnologia di Alnylam “Enhanced Stabilization Chemistry” Plus (ESC+) GalNAc-coniugata, che consente la somministrazione sottocutanea con una maggiore selettività e un ampio indice terapeutico.
Lo studio pubblicato sul NEJM
Lo studio è stato condotto su 107 pazienti (zilebesiran, N=80; placebo, N=32) con ipertensione lieve o moderata. Nella Parte A, i pazienti sono stati randomizzati con un rapporto di 2:1 per ricevere dosi singole sottocutanee crescenti di zilebesiran (10, 25, 50, 100, 200, 400 o 800 mg) o placebo. La Parte B dello studio ha valutato gli effetti di zilebesiran (800 mg) sulla pressione sanguigna in condizioni di dieta a basso e alto contenuto di sale, mentre la Parte E ha valutato gli effetti della somministrazione concomitante di zilebesiran (800 mg) con irbesartan (un antagonista del recettore dell’angiotensina II).
L’endpoint primario dello studio è stato la frequenza degli eventi avversi (AE). Gli AE sono stati riportati per 58 pazienti che hanno ricevuto zilebesiran (72 percento) e 28 che hanno ricevuto il placebo (88 percento).
Gli eventi avversi correlati al trattamento più frequenti sono state lievi reazioni transitorie nel sito di iniezione riportate in cinque (6 percento) pazienti che hanno ricevuto zilebesiran.
Non sono stati osservati eventi di ipotensione, iperkaliemia o peggioramento della funzione renale che richiedessero interventi.
Gli endpoint secondari e esplorativi hanno incluso la variazione rispetto al basale dell’AGT sierico, la farmacocinetica e la variazione rispetto al basale della pressione sanguigna.
Nella Parte A, rispetto al placebo, zilebesiran è stato associato a riduzioni dose-dipendenti dell’AGT sierico che sono state mantenute per 6 mesi. Dosi singole di zilebesiran (≥200 mg) hanno portato a riduzioni della pressione sanguigna sia sistolica (>10 mm Hg) che diastolica (>5 mm Hg) alla settimana 8. Tali valori sono rimasti costanti nelle 24 ore e si sono mantenuti fino a sei mesi. Alla dose di 800 mg, il trattamento con zilebesiran ha portato a riduzioni medie della pressione sistolica e diastolica di 22,5 ± 5,1 mm Hg e 10,8 ± 2,7 mm Hg al mese 6, rispettivamente.
Nelle Parti B ed E dello studio, le variazioni della pressione sanguigna a seguito del trattamento con zilebesiran potevano essere attenuate mediante un’assunzione elevata di sale nella dieta e aumentate dalla somministrazione concomitante di irbesartan.
Cinque pazienti che hanno ricevuto il placebo nella Parte A dello studio sono stati reinscritti nella Parte E dello studio e quindi sono passati da placebo a zilebesiran.
“I dati pubblicati sul NEJM suggeriscono il potenziale di zilebesiran come trattamento efficace che potrebbe aiutare le persone con ipertensione a raggiungere un controllo sostenuto della pressione sanguigna”, ha dichiarato Simon Fox, Vice Presidente, Responsabile del Programma zilebesiran presso Alnylam. “A questo proposito, stiamo attualmente valutando la sicurezza e l’efficacia del farmaco nel nostro programma clinico di fase 2 KARDIA, sia come monoterapia (KARDIA-1) o in combinazione con un farmaco antipertensivo di standard-of-care (KARDIA-2), e non vediamo l’ora di riportare i risultati di questi programmi entro la metà e la fine del 2023, rispettivamente.”