Un gruppo di ricercatori giapponesi ha dimostrato che il ropinirolo, farmaco impiegato per il trattamento della malattia di Parkinson, può essere utilizzato anche per la SLA
In uno studio clinico in fase precoce – i cui risultati sono stati pubblicati online su “Cell Stem Cell” – un gruppo di ricercatori giapponesi ha dimostrato che il ropinirolo, farmaco impiegato per il trattamento della malattia di Parkinson, può essere utilizzato con sicurezza sicuro da usare nei pazienti con sclerosi laterale amiotrofica (SL e ritarda la progressione della malattia in media di 27,9 settimane.
Alcuni pazienti erano più sensibili al trattamento con ropinirolo rispetto ad altri e i ricercatori sono stati in grado di prevedere la risposta clinica in vitro utilizzando motoneuroni derivati da cellule staminali dei pazienti.
Trattamento sicuro e tollerato. Dati promettenti in termini di efficacia
«La SLA è totalmente incurabile ed è una malattia molto difficile da trattare» scrivono gli autori, coordinati dall’autore senior e fisiologo Hideyuki Okano della Scuola Universitaria di Medicina Keio di Tokyo.
«Abbiamo precedentemente identificato il ropinirolo come un potenziale farmaco anti-SLA in vitro dalla scoperta di farmaci iPSC [cellule staminali pluripotenti indotte] e, con questo studio, abbiamo dimostrato che è sicuro da usare nei pazienti con SLA e che potenzialmente ha qualche effetto terapeutico» aggiungono «ma, per confermare la sua efficacia, abbiamo bisogno di ulteriori studi e stiamo pianificando uno studio di fase 3 per il prossimo futuro».
Per testare la sicurezza e l’efficacia del ropinirolo nei pazienti con SLA sporadica (cioè non familiare), il team ha reclutato 20 pazienti che ricevevano cure presso l’ospedale universitario Keio di Tokyo. Nessuno dei pazienti era portatore di geni predisponenti alla malattia e, in media, vivevano con la SLA da 20 mesi.
Lo studio è stato in doppio cieco per le prime 24 settimane. Quindi, per le successive 24 settimane, a tutti i pazienti che desideravano continuare è stato consapevolmente somministrato ropinirolo. Molti pazienti hanno abbandonato lo studio, in parte a causa della pandemia di COVID-19, per cui solo 7 pazienti su 13 trattati con ropinirolo e 1 su 7 trattato con placebo seguito da ropinirolo sono stati monitorati per l’intero anno. Tuttavia, nessun paziente ha abbandonato per motivi di sicurezza.
Per determinare se il farmaco fosse efficace nel rallentare la progressione della SLA, il team ha monitorato una varietà di misure diverse durante lo studio e per 4 settimane dopo la conclusione del trattamento. Tali misure includevano cambiamenti nell’attività fisica autoriferita dei pazienti e nella capacità di mangiare e bere in modo indipendente, dati di attività da dispositivi indossabili e cambiamenti misurati dal medico nella mobilità, nella forza muscolare e nella funzione polmonare.
«Abbiamo scoperto che il ropinirolo è sicuro e tollerabile per i pazienti affetti da SLA e mostra promesse terapeutiche nell’aiutarli a sostenere l’attività quotidiana e la forza muscolare» sottolineano i ricercatori guidati da Satoru Morimoto, neurologo presso la Scuola Universitaria di Medicina Keio di Tokyo e primo autore dello studio.
I pazienti che hanno ricevuto ropinirolo in tutte e due le fasi dello studio erano più attivi fisicamente rispetto ai pazienti nel gruppo placebo. Hanno anche mostrato tassi più lenti di declino della mobilità, della forza muscolare e della funzione polmonare e avevano maggiori probabilità di sopravvivenza.
I benefici del ropinirolo rispetto al placebo sono diventati sempre più pronunciati con il progredire dello studio. Tuttavia, i pazienti del gruppo placebo che hanno iniziato ad assumere ropinirolo a metà dello studio non hanno manifestato questi miglioramenti, il che suggerisce che il trattamento con ropinirolo può essere utile solo se il trattamento viene iniziato precocemente e somministrato per un tempo più prolungato.
Identificati marcatori molecolari di malattia
Successivamente, i ricercatori hanno studiato i meccanismi alla base degli effetti del ropinirolo e hanno cercato dei marcatori molecolari di malattia. Per fare questo, hanno generato iCPS dal sangue dei pazienti e hanno fatto crescere queste cellule come motoneuroni in laboratorio. Rispetto ai motoneuroni sani, hanno scoperto che i motoneuroni dei pazienti con SLA mostravano differenze distinte nella struttura, nell’espressione di geni e nelle concentrazioni di metaboliti, ma il trattamento con ropinirolo riduceva tali differenze.
In particolare, i motoneuroni cresciuti da pazienti con SLA avevano neuriti più corti rispetto ai motoneuroni sani, ma questi assoni sono cresciuti fino a una lunghezza pressoché normale quando le cellule sono state trattate con ropinirolo.
Il team ha anche identificato 29 geni correlati alla sintesi del colesterolo che tendevano a essere sovraregolati nei motoneuroni dei pazienti con SLA, ma il trattamento con ropinirolo ha soppresso le loro espressioni nel tempo. Hanno anche identificato il perossido lipidico come un buon marcatore surrogato per stimare l’effetto del ropinirolo sia in vitro che clinicamente.
«Abbiamo trovato una correlazione molto sorprendente tra la risposta clinica di un paziente e la risposta dei loro motoneuroni in vitro» spiegano Morimoto e colleghi. «I pazienti i cui motoneuroni hanno risposto in modo robusto al ropinirolo in vitro hanno avuto una progressione clinica della malattia molto più lenta quando trattati con ropinirolo, mentre i responder subottimali hanno mostrato una progressione della malattia molto più rapida nonostante l’assunzione del farmaco».
I ricercatori sostengono che questo suggerisce come questo metodo – di crescita e test di motoneuroni da iPCS derivate dal paziente – potrebbe essere usato clinicamente per prevedere quanto possa essere efficace il farmaco per un determinato paziente. Non è chiaro perché alcuni pazienti siano più sensibili al ropinirolo rispetto ad altri, ma i ricercatori pensano che sia probabilmente dovuto a differenze genetiche che sperano di individuare in studi futuri.
Fonte:
Morimoto S, Takahashi S, Ito D, et al. Phase 1/2a clinical trial in ALS with ropinirole, a drug candidate identified by iPSC drug discovery. Cell Stem Cell, 2023;30:766-80.e9. doi: 10.1016/j.stem.2023.04.017. leggi