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Cardiomiopatia amiloide da transtiretina: speranze da anticorpo NI006

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Un nuovo anticorpo, NI006 (Neurimmune), si è dimostrato sicuro nel trattamento della cardiomiopatia amiloide da transtiretina (ATTR-CM) in uno studio di fase 1

Un nuovo anticorpo, NI006 (Neurimmune), si è dimostrato sicuro nel trattamento della cardiomiopatia amiloide da transtiretina (ATTR-CM) in uno studio di fase 1 ed è sembrato ridurre la quantità di proteina amiloide depositata nel cuore. È quanto suggeriscono i risultati di un nuovo studio presentati a Praga (Repubblica Ceca) al congresso scientifico 2023 dell’European Society of Cardiology – Heart Failure 2023 (HFA-ESC 2023) e pubblicati contemporaneamente sul “New England Journal of Medicine”.

Attualmente, l’unico farmaco approvato per il trattamento dell’ATTR è il tafamidis, che migliora la sopravvivenza e riduce i ricoveri, ma non inverte i sintomi della malattia, osservano gli autori. NI006 è un anticorpo umano ricombinante anti-ATTR somministrato per infusione che è stato sviluppato per innescare la rimozione di ATTR da parte delle cellule immunitarie fagocitarie del corpo. L’uso del farmaco non è stato associato a gravi eventi avversi correlati al farmaco, sebbene si siano verificati eventi avversi lievi e moderati. Anche i livelli mediani di peptide natriuretico di tipo N-terminale pro-B (NT-proBNP) e di troponina T sembravano essere ridotti durante il periodo di studio.

Dato il successo dell’anticorpo in questo studio iniziale su 40 pazienti, è previsto un più ampio studio di fase 3 controllato con placebo che dovrebbe essere lanciato nella seconda metà di quest’anno, ha detto l’autore principale Pablo Garcia-Pavia, dell’Hospital Universitario Puerta de Hierro e dell’Istituto nazionale spagnolo di ricerca cardiovascolare, a Madrid (Spagna). Tuttavia, «la progettazione di appropriati studi di fase 3 per dimostrare l’efficacia dei farmaci per ATTR-CM sta diventando più complicata e impegnativa» ha detto.

«La maggiore consapevolezza della malattia e i progressi nelle tecniche di imaging cardiaco hanno portato al riconoscimento di un numero maggiore di pazienti con ATTR-CM che hanno un profilo clinico diverso e una prognosi diversa rispetto ai pazienti che sono stati diagnosticati negli anni precedenti e sono stati arruolati negli studi iniziali degli stabilizzatori» ha aggiunto Garcia-Pavia.

«Inoltre, la disponibilità di tafamidis, e si spera presto di altri farmaci per il trattamento di ATTR-CM, ha complicato la progettazione di nuovi studi clinici a causa dell’eterogeneità dei trattamenti che i pazienti potrebbero ricevere» ha detto. «Pertanto, è fondamentale pianificare molto bene il disegno dello studio».

Non rilevati eventi avversi gravi
Per lo studio multicentrico di fase 1, in doppio cieco, i ricercatori hanno assegnato in modo casuale (rapporto 2: 1) 40 pazienti (età media, 72 anni; 98% uomini) con cardiomiopatia ATTR wild-type o variante e insufficienza cardiaca cronica a ricevere infusioni endovenose di NI006, in una delle sei dosi comprese da 0,3 mg/kg a 60 mg/kg di peso corporeo, o placebo ogni 4 settimane per 4 mesi. Dopo le quattro infusioni, i partecipanti sono stati arruolati in una fase di estensione in aperto in cui hanno ricevuto otto infusioni di NI006 con aumenti graduali della dose.

I partecipanti avevano diagnosi confermata di ATTR-CM, spessore della parete ventricolare sinistra di almeno 14 mm, frazione di eiezione ventricolare sinistra di almeno 40%; classe New York Heart Association (NYHA) I, II o III, velocità di filtrazione glomerulare stimata superiore a 30 ml/min/1,73 m2 e un livello di NT-proBNP compreso tra 600 e 6.000 pg/mL. La maggior parte degli arruolati (n=36) stava ricevendo tafamidis, con una durata mediana del trattamento di 7 mesi; altri farmaci specifici per ATTR non erano consentiti. I pazienti assegnati in modo casuale a ricevere NI006 sembravano avere una malattia più avanzata rispetto a quelli assegnati al placebo.

L’adesione al protocollo di studio è stata elevata: 34 pazienti hanno ricevuto le quattro infusioni programmate durante la fase ascendente di dose e 34 dei 35 pazienti che hanno completato questa fase si sono successivamente arruolati nell’estensione in aperto.

Non sono stati segnalati eventi avversi gravi apparentemente correlati al farmaco. Tuttavia, durante la fase di dose ascendente, 38 pazienti hanno avuto almeno un evento avverso, la maggior parte dei quali è stato lieve o moderato. Dei 191 eventi totali, 124 erano di grado 1 e 60 erano di grado 2 (più comunemente insufficienza cardiaca e aritmie). Tre pazienti presentavano sindrome da rilascio di citochine. Tutti e tre hanno completato il trattamento attraverso la fase di estensione. Gli eventi muscoloscheletrici sono aumentati con dosi crescenti di NI006, il che ha portato due pazienti a ritirarsi dallo studio.

A dosi di almeno 10 mg/kg, l’assorbimento del tracciante cardiaco alla scintigrafia e il volume extracellulare in risonanza magnetica cardiaca, entrambi marcatori surrogati basati sull’imaging del carico amiloide cardiaco, sembravano essere ridotti nell’arco di 12 mesi.

Cautela espressa da uno dei maggiori specialisti in materia
«Le strategie di rimozione dell’amiloide basate su anticorpi non sono attualmente clinicamente disponibili e rappresentano un meccanismo fondamentalmente diverso per trattare la malattia da quello che abbiamo attualmente» ha commentato Ronald Witteles, docente di medicina cardiovascolare alla Stanford University School of Medicine e fondatore/condirettore dello Stanford Amyloid Center.

«Mentre i dati dello studio sono incoraggianti e genereranno entusiasmo per gli studi di fase successiva, stiamo parlando di un piccolo numero di pazienti e nulla di definitivo dovrebbe essere tratto da questi dati» ha detto Witteles.

«Il più grande avvertimento è che approcci simili di rimozione degli anticorpi dei depositi di amiloide per altre forme di amiloidosi – in particolare l’amiloidosi AL (amiloidosi da catene leggere o amiloidosi primaria) – hanno fallito negli studi di fase avanzata. Sebbene ci sia motivo di credere che l’amiloidosi ATTR possa essere più suscettibile di miglioramenti con la rimozione della fibrilla amiloide rispetto all’amiloidosi AL, i risultati non impressionanti in altre forme di amiloidosi mitigano ancora l’eccitazione in una certa misura».

Come Garcia-Pavia, Witteles ha dichiarato che «in definitiva, avremo bisogno di vedere uno studio clinico di fase 3 che dimostri che NI006 – oltre al trattamento standard di cura – migliori gli esiti difficili della malattia. Poiché le opzioni di trattamento probabilmente si espanderanno nei prossimi anni, è probabile che sia un obiettivo sempre più difficile da raggiungere».

Inoltre, sebbene il profilo di sicurezza fosse complessivamente favorevole, «non era del tutto chiaro», data la sindrome da rilascio di citochine in tre pazienti, un abbassamento della conta piastrinica in un paio di pazienti e gli effetti collaterali muscoloscheletrici che hanno fatto sì che due si ritirassero dallo studio.

Nel complesso, ha osservato, «con la stragrande maggioranza dei pazienti che possono essere diagnosticati in modo non invasivo e con le opzioni di trattamento ora disponibili, abbiamo visto una vera esplosione nel numero di pazienti diagnosticati».

«Ma sappiamo anche che la grande maggioranza non è ancora diagnosticata o sta avendo enormi ritardi in tal senso. Pertanto, la cosa più importante che possiamo fare per i pazienti con questa patologia è continuare a educare le persone su se stesse» ha concluso Witteles.

Fonte:
Garcia-Pavia P, Aus dem Siepen F, Donal E, Lairez O, et al. Phase 1 Trial of Antibody NI006 for Depletion of Cardiac Transthyretin Amyloid. N Engl J Med. 2023 May 20. doi: 10.1056/NEJMoa2303765. [Epub ahead of print] leggi

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