Nuovi dati sul cambiamento sierico dei livelli di transtiretina dopo l’inizio di un trattamento con tafamidis per la cardiomiopatia amiloide da transtiretina (ATTR)
Secondo quanto riportato in un articolo apparso su “JACC: CardioOncology”, in pazienti non selezionati, il cambiamento sierico dei livelli di transtiretina dopo l’inizio di un trattamento con tafamidis per la cardiomiopatia amiloide da transtiretina (ATTR) può essere utilizzato come misura surrogata dell’efficacia del farmaco.
«L’ATTR è una malattia sempre più riconosciuta come caratterizzata dall’infiltrazione del miocardio da parte di amiloide derivata dalla transtiretina (TTR) sia variante o wild-type» scrivono gli autori, guidati da Rodney H. Falk, direttore del programma di amiloidosi cardiaca e specialista in medicina cardiovascolare presso il Brigham and Women’s Hospital e professore associato di Medicina all’Harvard Medical School di Boston.
«Il solo metodo di trattamento consiste nell’utilizzare piccole molecole che stabilizzano la TTR, riducendo così la scomposizione in monomeri amiloidogenici. Ad oggi, tre principali farmaci stabilizzanti sono stati utilizzati nel trattamento sia della cardiomiopatia ATTR che della neuropatia ATTR: diflunisal, tafamidis e acoramidis (AG10). Di questi, solo i primi due sono clinicamente disponibili e AG10 è ancora in fase di valutazione in uno studio registrativo» precisano.
Pertanto, i ricercatori hanno condotto uno studio in pazienti con cardiomiopatia ATTR per valutare l’effetto di tafamidis sulla transtiretina sierica e confrontare i dati con ricerche precedenti.
Utilizzando i registri del Brigham and Women’s Hospital, i ricercatori hanno identificato 72 pazienti (età media, 80 anni; tre donne) con cardiomiopatia ATTR ai quali era stato prescritto tafamidis, a partire dalla sua approvazione da parte della FDA. La transtiretina è stata misurata al basale e da 3 a 12 mesi di follow-up. Tra questi pazienti, 67 pazienti avevano cardiomiopatia amiloide da transtiretina wild-type e cinque da transtiretina variante.
Confermate le evidenze di uno studio condotto con un’altra molecola sperimentale
Secondo i ricercatori, tafamidis ha aumentato la transtiretina sierica del 34,5%, da 21,8 mg/dL a 29,3 mg/dL. Inoltre, tra i cinque pazienti con transtiretina variante, i ricercatori hanno osservato un aumento del 70,9%, rispetto a un 32% tra quelli con transtiretina wild-type.
«Questo è praticamente identico all’aumento del 33% visto in uno studio condotto con AG10, anche se quei 32 pazienti erano leggermente più giovani e, in virtù del fatto di essere in uno studio clinico, erano più altamente selezionati» hanno scritto i ricercatori, citando uno studio pubblicato sul “Journal of The American College f Cardiology” di Judge e colleghi. In tale studio, il trattamento con AG10 è stato ben tollerato e ha raggiunto il target plasmatico e la stabilizzazione della transtiretina.
In altri risultati, la frazione N-terminale del peptide natriuretico N-terminale di tipo B è aumentata durante un follow-up medio di 21 settimane, ma l’aumento non è stato statisticamente significativo.
Falk e colleghi hanno anche notato un piccolo aumento della troponina T ad alta sensibilità durante lo stesso periodo, che ha raggiunto una significatività borderline (P = 0,057).
«Se la differenza tra l’effetto sui livelli di TTR di tafamidis a dosi clinicamente approvate e AG10 alla dose più alta sia reale e, in tal caso, se l’effetto leggermente più potente di AG10 sia di significato clinico non può essere determinato dai risultati attuali» scrivono i ricercatori.
«Tuttavia» proseguono «i nostri risultati suggeriscono che potrebbe non esserci molta differenza nell’efficacia clinica se è prevedibile dal cambiamento dei livelli di TTR. Ciò è sottolineato dalla scoperta nello studio ATTR-ACT che sia 20 mg che 80 mg di tafamidis meglumine hanno avuto benefici identici rispetto al placebo durante i 30 mesi dello studio, nonostante i dati precedenti mostrassero una minore stabilizzazione con la dose più bassa».
Uno strumento utile (soprattutto al modello sanitario USA)
In un editoriale correlato, le implicazioni di questa ricerca su un farmaco cardiaco così costoso sono state discusse da Ian C. Chang, del dipartimento di medicina cardiovascolare presso la Mayo Clinic di Rochester, e colleghi.
«Con un prezzo di $ 225.000 all’anno, il trattamento con tafamidis si traduce in un onere finanziario significativo per molti pazienti, anche con la copertura assicurativa”, hanno scritto gli autori dell’editoriale, riferendosi all’erogazione delle prestazioni sanitarie negli Stati Uniti.
«Pertanto, con un trattamento costoso che ha relativamente pochi effetti collaterali in questa malattia lentamente progressiva, i pazienti e i fornitori si chiedono comunemente se tafamidis stia funzionando e cercano naturalmente misure di efficacia» aggiungono.
«Nel lavori del gruppo di Falk è riportata l’osservazione che i livelli sierici di TTR sono aumentati con l’uso di tafamidis e si ipotizza che i livelli di TTR possano fornire informazioni sulla stabilità della TTR e sull’efficacia del farmaco» sottolineano.
«C’è una continua necessità di dati ulteriori sia dagli studi clinici che dall’uso post-approvazione per aiutare a indirizzare il processo decisionale clinico in relazione all’uso dei livelli sierici di TTR nel monitoraggio del trattamento dei pazienti con cardiomiopatia ATTR» concludono Chang e colleghi nell’editoriale.
Bibliografia:
Falk RH; Haddad M, Wlker CR, et al. Effect of Tafamidis on Serum Transthyretin Levels in Non-Trial Patients With Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol CardioOnc. 2021;3(4):580–586. doi: 10.1016/j.jaccao.2021.08.007. Link
Chang IC, Muchtar E, Grogan M. Monitoring Tafamidis, The Most Expensive Cardiac Medication: Are Serum Transthyretin Levels the Answer? J Am Coll Cardiol CardioOnc. 2021;3(4):587–589. doi: 10.1016/j.jaccao.2021.09.007. Link