Lupus: upadacitinib migliora in modo significativo l’attività di malattia e riduce le recidive secondo i risultati di uno studio di fase 2
Sono stati presentati al congresso annuale EULAR, i risultati dello studio di fase 2 SLEek relativo alla somministrazione orale di upadacitinib (Jak inibitore) o elsubrutinib (inibitore selettivo della tirosin-chinasi di Bruton), da soli o in combinazione (ABBV-599: elsubrutinib/upadacitinib), nel trattamento di pazienti con lupus eritematoso sistemico (LES). I risultati hanno documentato il soddisfacimento dell’endpoint primario dello studio grazie all’impiego di upadacitinib da solo o in combinazione con elsubrutinib, con un profilo di safety in linea con quello già noto per il Jak inibitore, replicato anche nella terapia di combinazione.
Razionale e disegno dello studio
Upadacitinib e elsubrutinib sono due molecole che hanno come target delle vie di trasduzione del segnale non sovrapposte, associate al lupus eritematoso sistemico.
I ricercatori hanno reclutato in questo studio di fase 2 341 pazienti con LES. Questi sono stati randomizzati, in doppio cieco, ad uno dei 5 gruppi sperimentali seguenti, previsti dal protocollo del trial:
– Upadacitinib in combinazione con placebo
– Upadacitinib in combinazione elsubrutinib a due dosaggi differenti
– Elsubrutinib in combinazione con placebo
– Placebo da solo
Un’analisi ad interim è stata eseguita quando il 50% dei pazienti ha raggiunto la settimana 24 di trattamento o si è ritirato dallo studio; a quel punto gli sperimentatori hanno interrotto entrambi i bracci di trattamento ABBV-599 a basso dosaggio e elsubrutinib 60 mg per mancanza di efficacia.
Successivamente, 205 pazienti hanno continuato il trattamento fino alla settimana 48 (ABBV-599 ad alta dose: n = 68; upadacitinib 30 mg: n = 62; e placebo: n = 75).
L’outcome primario dello studio era rappresentato dal soddisfacimento della risposta SRI-4 a 24 settimane, insieme ad una dose di steroide pari o inferiore a 10 mg di equivalenti di prednisone una volta al giorno.
La risposta SRI-4 era definita in base al raggiungimento di una riduzione pari o superiore a 4 punti del punteggio SLEDAI-2000 di attività di malattia, in assenza di peggioramento delle condizioni di salute generali o dello sviluppo di attività significativa di malattia in nuovi organi.
Risultati principali
Dall’analisi dei dati è emerso che una proporzione più ampia di pazienti trattati con upadacitinib 30 mg o ABBV-599 a dose elevata ha soddisfatto l’endpoint primario della risposta SRI-4 e della dose di steroide pari o inferiore a 10 mg di prednisone-equivalenti in monosomministrazione giornaliera alla settimana 24, rispetto al placebo (54,8%; p=0,028 e 48,5%; p=0,081 vs. 37,3%, rispettivamente) (NdR. sia la risposta SRI-4 che l’impiego di dosi di steroidi pari o inferiori a 10 mg di prednisone-equivalenti/die valutano, rispettivamente, le riduzioni di attività di malattia e di impiego di glucocorticoidi).
In aggiunta al raggiungimento dell’endpoint primario, i pazienti trattati con upadacitinib hanno mantenuto miglioramenti di entità maggiore dell’attività della malattia lupica alla settimana 48, valutata attraverso il British Isles Lupus Assessment Group-Based Lupus Assessment (BICLA), l’indice di attività della malattia del lupus eritematoso sistemico (SLEDAI), l’indice di flare (SFI), lo stato di bassa attività della malattia del lupus (LLDAS) e l’SRI-4, rispetto alla coorte placebo.
Anche le recidive complessive e il tempo alla prima recidiva sono stati sostanzialmente ridotti nei gruppi ABBV-599 a dose elevata e UPA 30 mg fino alla settimana 48.
Dati di safety
Non sono stati osservati nuovi segnali di sicurezza rispetto al profilo di safety noto per upadacitinib. Anche la tipologia di eventi avversi riportati con ABBV-599 a dose elevata è stata simile a quella riportata per i pazienti trattati con upadacitinib da solo.
Il tasso di eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAEs) in questo studio è stato simile tra i gruppi (ABBV-599 all’86,8%, upadacitinib all’82,3% e placebo al 78,7%).2 Gli eventi avversi gravi sono stati riportati nel 10,3% dei pazienti nel gruppo ABBV-599 a dose elevata, nel 21,0% dei pazienti del gruppo upadacitinib 30 mg e nel 17,3% di quelli del gruppo placebo. Eventi cardiovascolari accertati sono stati riportati in un paziente in ciascuno dei tre gruppi di trattamento. Non sono stati segnalati tumori maligni o eventi tromboembolici venosi.
Riassumendo
I risultati di questo studio sono stati considerati incoraggianti dall’azienda responsabile dello sviluppo di upadacitinib e ABBV-569 (AbbVie), alla luce delle ridotte opzioni di trattamento disponibili per i pazienti con LES, che spesso rappresenta una sfida per i clinici che si trovano a dover rallentare la progressione di malattia e limitare il possibile danno d’organo associato. AbbVie ha deciso, pertanto, di andare avanti con il programma clinico volto a sondare l’efficacia di upadacitinib nel LES in fase 3, alla luce di questi risultati.
Al contrario, ABBV-599 non verrà valutato in fase 3 in quanto lo studio di fase 2 non ha documentato un suo vantaggio rispetto ad upadacitinib da solo.
Bibliografia
Merrill JT et al. Efficacy and safety of abbv-599 high dose (elsubrutinib 60 mg and upadacitinib 30 mg) and upadacitinib monotherapy for the treatment of systemic lupus erythematosus: a phase 2, double-blind, placebo-controlled trial. OP0139. EULAR 2023, Milan