I risultati a 3 anni della fase di estensione in aperto (LTE) degli studi SELECT-PsA 1 e PsA-2 (1,2) sull’impiego di upadacitinib (UPA) in pazienti con artrite psoriasica
I risultati a 3 anni della fase di estensione in aperto (LTE) degli studi SELECT-PsA 1 e PsA-2 (1,2) sull’impiego di upadacitinib (UPA) in pazienti con artrite psoriasica (PsA) con risposta insoddisfacente, rispettivamente, ai DMARDcs e ai DMARDb, presentati nel corso del Congresso EULAR, hanno confermato l’efficacia e la sicurezza di questo Jak inibitore nel trattamento di questi pazienti. Nello specifico, I dati a 3 anni dei due studi hanno confermato il mantenimento dei di ridotta attività di malattia fino a 3 anni grazie al trattamento con il Jak inibitore al dosaggio di 15 mg/die.
Gli studi SELECT-PsA 1 e 2 sono alla base dell’approvazione del farmaco anche per l’indicazione “artrite psoriarica”: lo scorso anno L’Agenzia Italiana del Farmaco (Aifa) ha approvato la rimborsabilità in Italia di UPA (upadacitinib, 15 mg), il primo inibitore orale selettivo e reversibile di Jak chinasi che può essere assunto una volta al giorno con e senza metotrexato, per il trattamento di pazienti adulti con PsA attiva.
Ecco, di seguito una disamina delle analisi di estensione a lungo termine presentate al Congresso.
Informazioni sugli studi SELECT-PsA 1 e 2
SELECT-PsA 1 e 2 sono due trial di fase 3, multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, per gruppi paralleli e controllati vs. placebo, avente l’obiettivo di valutare la sicurezza e l’efficacia di UPA in pazienti adulti con PsA attiva e risposta non soddisfacente ad uno o più DMARDcs o ad uno a più DMARDb, rispettivamente.
Il disegno dei due studi era speculare e prevedeva che i pazienti inclusi in uno dei due trial fossero inizialmente randomizzati a trattamento con UPA 15 o 30 mg oppure a placebo per 56 settimane (NdR: SELECT PsA-1 prevedeva anche un terzo gruppo di pazienti, randomizzati ad adalimumab 40 mg); a 24 settimane il protocollo dei due trial prevedeva lo switch terapeutico in cieco ad uno dei due dosaggi del Jak inibitore (15 o 30 mg). Inoltre, a partire dalla 36esima settimana di trattamento, era permesso ai pazienti che non presentavano un miglioramento di almeno il 20% della conta articolare rispetto al basale in due visite di controllo consecutive di abbandonare il trattamento.
Terminata in entrambi gli studi la fase in doppio cieco a 56 settimane, il protocollo dei trial prevedeva l’avvio di una fase di estensione in aperto, della durata pari a 3 anni, nel corso della quale i pazienti che avevano portato a termine la prima fase di uno dei due trial e che avevano aderito a quest’ultima sono stati sottoposti a trattamento con uno dei due dosaggi previsti di upadacitinib. Questa fase in aperto del trial ha fornito i dati a lungo termine sulla sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia di upadacitinib nei pazienti che avevano completato la fase controllata vs. placebo in doppio cieco.
L’endpoint primario dei due trial era rappresentato dalla percentuale di individui che aveva soddisfatto la risposta ACR20 dopo 12 settimane di trattamento. Tra gli endpoint secondari principali, invece, vi erano la proporzione di pazienti che aveva soddisfatto le risposte ACR50 e 70 a 12 settimane e quella dei pazienti che avevano raggiunto la risposta PASI75 a 16 settimane, la proporzione di pazienti che aveva raggiunto la minima attività di malattia a 24 settimane, nonché quella dei pazienti con risoluzione della dattilite (indice LDI=0) e dell’entesite (LEI=0).
Risultati a 3 anni provenienti dallo studio SELECT PsA-1
Dati di efficacia
Dei 1.704 pazienti che erano stati randomizzati originariamente ad uno dei gruppi di trattamento previsti dal protocollo, sottoposti almeno una volta al trattamento con il farmaco in studio, 306, 303 e 298 pazienti dei gruppi di trattamento UPA 15 mg, UPA 30 mg e ADA, rispettivamente, hanno aderito alla fase di estensione in aperto.
Dai risultati è emerso, considerando i diversi endpoint di efficacia, che i miglioramenti osservati con UPA alle settimane 56/104 si sono mantenuti fino alla settimana 152 di trattamento.
Non solo: anche le risposte PASI75/90/100 rilevate a partire dalla settimana 104 si sono sostanzialmente mantenute fino alla settimana 152 (fig.3), come pure la proporzione di pazienti con risoluzione della dattilite e dell’entesite.
Il 37,5% dei pazienti dello studio SELECT-PsA 1 in trattamento ininterrotto con upadacitinib 15 mg/die ha raggiunto la minima attività di malattia (MDA) a 152 settimane, un valore consistente con i miglioramenti, rispetto al basale, osservati a 24 settimane.
Passando ad alcuni outcome riferiti dai pazienti (PRO), è stato osservato che i miglioramenti ottenuti relativamente all’indice di disabilità (HAQ-DI) e alla valutazione del dolore percepito dal pazienti a 152 settimane sono risultati di entità maggiore con UPA (ad entrambi i dosaggi) rispetto ad ADA.
Inoltre, la variazione del punteggio di progressione radiografica del danno (mTSS) dal basale è risultata simile nei pazienti trattati con UPA 30 mg e ADA, ed è stata di entità numericamente maggiore con UPA 15 mg.
Dati di safety
Il profilo complessivo di safety di UPA alla data di cut-off del 13 giugno 2022 (fino a 4,5 anni di durata complessiva del trattamento) è risultato in linea con i dati dalle settimane 56 e 104 e con quello osservato con il Jak inibitore in altre malattie infiammatorie.
I tassi di infezioni gravi, herpes zoster, anemia, linfopenia, innalzamento della creatina fosfochinasi (CPK)e carcinoma della pelle non melanoma (NMSC) sono risultati numericamente più elevati con UPA vs. ADA.
Inoltre, i tassi di infezioni gravi, herpes zoster, anemia e innalzamento di CPK sono risultati dipendenti dal dosaggio di UPA.
I tassi di eventi CV maggiori, tromboembolismo venoso e neoplasie, esclusi i NMSC, sono risultati ridotti e generalmente simili tra i gruppi in studio.
La causa più frequente di decesso tra i gruppi di trattamento è stata la Covid-19. Nel complesso, i dati di mortalità in questi pazienti con PsA esposti a UPA sono risultati simili a quelli rilevanti nella popolazione generale.
Risultati a 3 anni provenienti dallo studio SELECT PsA-2
Dati di efficacia
Dei 641 pazienti che erano stati randomizzati ad uno dei gruppi di trattamento previsti dal protocollo, sottoposti almeno una volta al trattamento con il farmaco in studio, 450 (70%) sono entrati nella fase di estensione in aperto e 358 hanno completato 152 settimane di terapia con il farmaco in studio:
– UPA 15 mg, n = 131/211 (62%);
– UPA 30 mg, n = 122/218 (56%);
– PBO/UPA 15 mg, n = 53/106 (50%);
– PBO/UPA 30 mg, n = 52/106 (49%)
Le cause primarie più comuni di sospensione del trattamento durante la fase di estensione in aperto sono state il riscontro di eventi avversi (AE), la mancanza di efficacia e il ritiro del paziente dallo studio (4,1%, 3,6% e 3,1%, rispettivamente, nei gruppi di trattamento).
Dai risultati è emerso che le proporzioni di pazienti che avevano soddisfatto le risposte ACR a 56 e a 104 settimane si sono mantenute fino a 152 settimane, risultando sovrapponibili tra i gruppi in studio.
Lo studio ha documentato anche il miglioramento delle proporzioni di pazienti soddisfacenti le risposte PASI75/90/100 fino a 152 settimane, come pure la proporzione di pazienti con risoluzione della dattilite e dell’entesite.
I pazienti che avevano raggiunto lo stato di MDA ed erano andati incontro a miglioramento della valutazione del dolore percepito e dell’indice di disabilità HAQ-DI hanno mantenuto i benefici acquisiti fino alla settimana 152. Nello specifico, le percentuali più ampie di pazienti che hanno raggiunto la MDA sono state osservate nel braccio di trattamento trattato ininterrottamente con UPA 15 mg fino alla settimana 152.
Dati di safety
Il profilo complessivo di safety di UPA alla data di cut-off del 9 maggio 2022 è risultato in linea con i dati dalle settimane 56 e 104 e con quello osservato con il Jak inibitore in altre malattie infiammatorie.
Il tasso complessivo di eventi avversi emersi a seguito del trattamento (TEAE), aggiustato per il tempo di esposizione al farmaco, è risultato più elevato nel gruppo UPA 30 mg vs. UPA 15 mg.
Gli AE di più frequente riscontro in tutti i gruppi trattati sono stati le infezioni, comprese quelle a carico del tratto urinario, le nasofaringiti e le infezioni a carico del tratto respiratorio superiore.
Il tasso di neoplasie, MACE e VTE è risultato simile nel gruppo UPA 30 e UPA 15 mg.
Riassumendo
Nel complesso, i dati delle fasi di estensione in aperto degli studi SELECT PsA-1 e 2 hanno mostrato:
– Il mantenimento del miglioramento dei segni e dei sintomi di PsA fino a 3 anni
– La conservazione delle risposte MDA fino a 3 anni, con tassi di raggiungimento di questo stato più elevati nel braccio di trattamento basato sul trattamento ininterrotto con UPA per ciascuno dei due studi SELECT
– Un profilo di safety a lungo termine in linea con quanto osservato negli studi precedentemente condotti con UPA per le altre indicazioni del farmaco
Bibliografia
1. McInnes IB et al. Long-Term Efficacy and Safety of Upadacitinib in Patients With Psoriatic Arthritis: 3-Year Results From the Phase 3 SELECT-PsA 1 Study. POS1541; EULAR 2023.
2. Mease P et al, Safety and Efficacy of Upadacitinib in Patients With Psoriatic Arthritis and Inadequate Response to Biologics: 3-Year Results From the Phase 3 SELECT-PsA 2 Study. POS1539; EULAR 2023