Suvorexant, un doppio antagonista del recettore dell’orexina approvato per l’insonnia, ha ridotto i livelli di fosforilazione tau e beta-amiloide nei pazienti con Alzheimer
Suvorexant, un doppio antagonista del recettore dell’orexina approvato per l’insonnia, ha ridotto i livelli di fosforilazione tau e beta-amiloide. È quanto ha mostrato un piccolo studio clinico pubblicato online sugli “Annals of Neurology”.
Il rapporto tra tau fosforilata-treonina181 (p-tau-181) e tau non fosforilata-treonina-181 è diminuito dal 10% al 15% in soggetti adulti cognitivamente normali trattati con suvorexant 20 mg rispetto al placebo, riferiscono gli autori, guidati da Brendan Lucey, della Washington University School of Medicine di St. Louis. I livelli di amiloide-beta sono scesi dal 10% al 20% rispetto al placebo a partire da 5 ore dopo la somministrazione di suvorexant, hanno aggiunto i ricercatori.
«Questo è un piccolo studio proof-of-concept» specificano Lucey e coautori. «Non sappiamo ancora se l’uso a lungo termine sia efficace nell’allontanare il declino cognitivo e, se lo fosse, a quale dose e in chi. Tuttavia, questi risultati sono molto incoraggianti» aggiungono. «Questo farmaco è già disponibile e si è dimostrato sicuro, e ora abbiamo prove che influenza i livelli di proteine che sono fondamentali nello sviluppo della malattia di Alzheimer AD)».
Studi pregressi sul rapporto tra deficit cognitivo e qualità del sonno
Negli ultimi anni, i ricercatori si sono avvicinati alla comprensione del relazione tra sonno e AD. In un lavoro precedente, Lucey e colleghi hanno riferito che gli anziani che avevano meno sonno a onde lente avevano livelli più elevati di tau cerebrale. Altri studi hanno dimostrato che l’apnea notturna era legata a maggiore carico tau.
Ma quella che è definita come la ‘questione se sia nata prima l’uovo o la gallina’ da parte dello studioso di AD Ron Petersen, della Mayo Clinic di Rochester (Minnesota), non ha ancora ricevuto risposta: «Dove inizia il ciclo? È il sonno che è interrotto e le proteine dell’Alzheimer si accumulano oppure le proteine dell’Alzheimer si depositano nel cervello, interrompendo il sonno?”
L’orexina è un neuropeptide che promuove la veglia. Le prove supportano un ruolo del sistema dell’orexina nello sviluppo dell’AD, osservano Lucey e coautori. In modelli murini è stato dimostrato che i doppi antagonisti del recettore dell’orexina diminuiscono i livelli di beta-amiloide solubile e placche amiloidi.
I risultati della sperimentazione
Lucey e colleghi hanno reclutato 38 persone di età compresa tra 45 e 65 anni senza deterioramento cognitivo per sottoporsi a uno studio sul sonno di 2 notti, randomizzandole a suvorexant 10 mg (13 persone), suvorexant 20 mg (12 persone) o placebo (13 persone). Hanno valutato il liquido cerebrospinale (CSF) tramite cateterismo lombare intratecale ogni 2 ore per 36 ore, iniziando 1 ora prima della somministrazione di suvorexant o placebo.
I partecipanti erano per lo più donne (68,4%) e caucasici (78,9%). Tutti erano in buona salute generale e non avevano sonno clinico o malattie neurologiche. Suvorexant 10 mg non ha mostrato un effetto statisticamente significativo su p-tau-181 o amiloide rispetto al placebo. Nessuna delle due dosi di suvorexant ha aumentato significativamente il tempo totale di sonno, l’efficienza del sonno, il tempo nel sonno REM (Rapid Eye Movement) o nel sonno non-REM rispetto al placebo. Suvorexant non ha diminuito la fosforilazione in tau-serina-202 o tau-treonina-217.
A 24 ore di distanza dalla prima dose, p-tau-181 è aumentato, ma i livelli di amiloide sono rimasti bassi nel gruppo 20 mg. I livelli di entrambe le proteine sono diminuiti di nuovo dopo la somministrazione di suvorexant 20 mg la seconda notte. L’azione di suvorexant può estendersi oltre l’induzione del sonno durante la notte, osservano Lucey e colleghi. La risposta della tau nel CSF e dell’amiloide al suvorexant senza un cambiamento significativo nel sonno suggerisce che possono essere coinvolti diversi percorsi meccanicistici, osservano.
«Se è possibile abbassare l’amiloide ogni giorno, riteniamo che l’accumulo di placche amiloidi nel cervello possa diminuire nel tempo» affermano Lucey e colleghi. «Se si riesce a ridurre la fosforilazione tau, potenzialmente si avrebbe una minore formazione di grovigli e una minore morte neuronale».
Quesiti in sospeso da indagare in futuro
I ricercatori dichiarano di avere fondi per ulteriori studi utili a rispondere ad alcune domande in sospeso. Tra i quesiti aperti: capire sei si vedono cambiamenti simili nei biomarcatori o nelle proteine quando il farmaco viene somministrato per mesi. Il gruppo studierà anche le persone cognitivamente non compromesse con evidenze di biomarcatori di patologia amiloide e «se si vedranno cambiamenti simili, ciò suggerirebbe che potenziali studi più ampi potrebbero essere condotti in termini di prevenzione secondaria per l’AD», aggiungono.
I risultati sono stati limitati dalla piccola dimensione del campione dello studio. Inoltre, altri due antagonisti del doppio recettore dell’orexina – lemborexant e daridorexant – hanno recentemente ricevuto l’approvazione della FDA per il trattamento dell’insonnia. Studi futuri dovrebbero verificare se questi farmaci mostrano gli stessi effetti su amiloide e tau, osservano Lucey e colleghi.
Fonte:
Lucey BP, Liu H, Toedebusch CD, et al. Suvorexant Acutely Decreases Tau Phosphorylation and Aβ in the Human CNS. Ann Neurol, 2023 Mar 10. doi: 10.1002/ana.26641. [Epub ahead of print] leggi